阿司匹林在心血管病一级预防中的新证据新指南

作者:张善春[1] 
单位:天津市第四中心医院[1]

关键词:阿司匹林;一级预防;心血管疾病;指南

   人群发生的心血管事件,约70%为首次发病。与预防脑卒中和心肌梗死患者复发的二级预防比较,对具有一定风险的人群,预防首次发病即出现致死、致残风险高的脑卒中和心肌梗死更为重要。有效降低人群心血管疾病发病率和病死率,主要依靠一级预防。但是,与阿司匹林在心血管疾病二级预防中的确切疗效和广泛使用相比较,阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位尚存争议。近年来,关于阿司匹林研究证据不断丰富,国内外相关指南的更新也再次肯定了阿司匹林在心血管疾病一级预防的作用和地位,但同时也还有许多问题尚待进一步明确。

1  阿司匹林用于心血管疾病一级预防的获益

   针对阿司匹林在一级预防中的应用研究,包括了9项高质量的随机临床对照试验。在6项较早期的研究中,英国男性医师试验(BMD)、美国男性医师健康研究(PHS)和血栓预防研究(TPT),均为男性病例;高血压最适治疗研究(HOT)和阿司匹林一级预防计划(PPP),则包含男性和女性病例。而女性健康研究(WHS)的对象仅为女性病例[1]。新近发表的无症状动脉粥样硬化中阿司匹林应用研究(AAA)、小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化研究(JPAD)和糖尿病患者无症状性动脉疾病进展预防研究(POPADAD)涉及踝臂指数<0.95或糖尿病患者等特定人群,为阿司匹林心血管病一级预防提供了更多的证据[2-4]

   各项随机临床研究,对阿司匹林在心血管疾病一级预防中的获益,结论各异。循证医学证据,主要来自对上述各项研究的荟萃分析。Berger等[1]荟萃分析了较早期的6项研究,在44114例男性和51342例女性受试者中,阿司匹林使男性和女性心血管事件风险分别下降14%和12%,但在男性主要表现为心肌梗死的危险降低32%,而在女性则表现为缺血性脑卒中危险降低32%。该荟萃分析未发现阿司匹林在降低心血管病死率和全因病死率上的益处。

   抗血栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists’Collaboration,ATT) 2009年的荟萃分析包含了较早期的6项研究[5]。不同的是该研究收集了所有95000例受试者的个人信息,进行加权汇总分析。结果显示,阿司匹林使总的严重心血管事件(包括心肌梗死、脑卒中和心血管死亡)风险降低12%,使冠状动脉事件的风险降低18%,而这主要源于使非致死性心肌梗死的风险降低23%。对脑卒中的单独作用并不显著,主要由于在降低缺血性脑卒中风险的同时增加了出血性脑卒中的风险。全因病死率、心血管病死率、心源性疾病病死率和脑卒中病死率,均无显著下降。

   2011年Raju等[6]对上述全部9项阿司匹林一级预防研究进行荟萃分析,涉及10万余名研究对象,结果显示出阿司匹林在降低全因病死率(RR= 0.94;99% CI:0.88~1.00;P=0.05)方面的获益,同时也可降低严重心血管事件、心肌梗死和缺血性脑卒中的风险,但对心血管病死率无影响。研究者认为,阿司匹林可能既降低心血管病死率,也降低了非心血管病死率(如阿司匹林降低肿瘤患者病死率[7])。至于全因病死率降低而心血管病死率未降低,可能是由于全因死亡包括更多的结果事件,统计学意义更易获得。来自Bartolucci等[8] 2011年的荟萃分析表明,对象涉及与Raju等研究同样的人群,结论也支持阿司匹林在全因病死率(RR= 0.934;99%CI:0.874~0.999;P=0.045)等方面获益的结果。

2  阿司匹林用于心血管疾病一级预防的风险

   在一级预防中,应用阿司匹林主要风险是出血事件的增加,包括消化道出血、出血性脑卒中、淤斑、鼻衄等。Berger等[1]的荟萃分析显示,阿司匹林在男性和女性中均显著增加出血的风险(分别增加68%和72%)。Raju等[6]的研究也显示阿司匹林增加消化道出血(RR=1.37)、出血性脑卒中(RR=1.36)和主要出血事件(RR=1.66)的风险。

3  阿司匹林心血管疾病一级预防获益与风险的影响因素

   Berger等[1]的研究显示,阿司匹林在心血管疾病一级预防中,对男性和女性产生的影响不同,男性中主要表现为心肌梗死的风险下降,而女性中表现为缺血性脑卒中的风险下降。因而,美国预防署特别工作组(USPSTF)和美国心脏学会(AHA)/美国脑卒中学会(ASA)等机构的指南均推荐在男性和女性患者中采用不同的策略[9-10]。然而,ATT研究未证实在心肌梗死和脑卒中的一级预防上男性和女性差别的显著性[5]。ATT研究对每项结果都进行了效应趋势和效应异质性的检验,包括性别等11个分组指标。对于主要冠状动脉事件,男性获益大于女性,单因素比较差异有统计学意义(P=0.03),但是进行多因素比较后,该差异无统计学意义(P=0.33)。对于缺血性脑卒中,女性获益大于男性,但差异无统计学意义。而Berger等[1]的研究仅按性别进行事件统计分析,在异质性方面未做统计学处理或因没有获得全部受试者的个人信息而无法进行处理。

   ATT研究显示,阿司匹林一级预防的严重血管事件,风险下降概率与性别、年龄、吸烟、血压水平和糖尿病史等心血管事件危险因素无关[5],亦即在不同程度(<2.5%,2.5%~5%,5%~10%, >10%)的冠心病风险人群,风险降低比例相同。因此,使用阿司匹林得到的心血管疾病风险下降的绝对值,只取决于服用阿司匹林之前的基础心血管疾病风险水平。

   传统上认为,出血风险的相关因素主要包括男性和高龄,因而部分指南衡量获益与风险时,采用的是年龄、性别校正的出血风险。ATT研究显示,年龄、性别、糖尿病、目前吸烟以及平均血压水平,均与出血相关[5]。而这些因素,也都是公认的心血管事件危险因素。这使得在评估获益风险关系时,需要对先前认为可能获益大于风险的人群进行重新评估,因为这些患者存在的心血管危险因素,同样也是出血的危险因素。而在先前的评估中,大多仅考虑年龄和性别两个因素,低估了出血的风险。

4  阿司匹林心血管疾病一级预防获益-风险的评估对近期指南的影响

   不同国家和组织的心血管疾病一级预防指南中,推荐使用阿司匹林的异同点主要体现在目标人群的确定。目标人群的选择,主要基于心血管病风险降低的获益与使用阿司匹林引起的出血风险增加之间的权衡。一般认为在一级预防中,阿司匹林用于越高危的人群,减少心血管事件的绝对获益越大,而出血的风险在低、中、高危人群相同[5]。所以,越高危的人群,使用阿司匹林一级预防的净效益越明显。因此,多项指南推荐仅基于人群的基础心血管疾病风险。AHA/ASA 2011年发布的脑卒中一级预防指南[10]表明,10年心血管病风险>6%~10%的心血管病高危人群推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件(包括脑卒中但不只限于脑卒中)。2010年版美国糖尿病学会(ADA)/AHA/美国心脏病协会基金会(ACCF)糖尿病患者心血管病一级预防指南、AHA女性心血管疾病预防指南2011和2011中国心血管病预防指南均推荐10年心血管病风险>10%的人群,使用阿司匹林进行一级预防[11-13]

   由于Berger等[1]的荟萃分析显示,阿司匹林在心血管疾病一级预防中,对于男性和女性产生的影响不同。而传统观点认为,出血风险的相关因素主要包括男性和高龄。所以,USPSTF[9]在2009年更新阿司匹林对心血管病一级预防的推荐,提出阿司匹林获益和风险的性别和年龄差异,认为男性45~59岁10年冠心病风险≥4%,60~69岁≥9%,70~79岁≥12%,这些人群服用小剂量阿司匹林才能获益大于风险,建议服用阿司匹林预防心肌梗死;而女性55~59岁10年脑卒中风险≥3%,60~69岁≥8%,70~79岁≥11%,这些年龄段的女性人群才能获益大于风险,建议服用阿司匹林预防脑卒中。AHA/ASA 2011年脑卒中一级预防指南也强调,对于获益高于风险的高危女性患者,使用阿司匹林可有效预防首次脑卒中[10]

   ATT研究[5]显示,年龄、性别、糖尿病、目前吸烟以及平均血压水平等因素,均与出血相关,而这一结果在大多数指南的更新上尚未体现。这使得在依据指南评估获益风险关系时,有可能低估心血管病高危人群出血的危险。2012年美国胸内科医师学会(ACCP)公布的第9版《抗栓治疗与预防血栓形成指南》(ACCP-9)指出,对于心血管风险中、高危患者来说,心肌梗死发生率降低的同时伴随严重出血的增加[14]。应用阿司匹林治疗10年,每治疗1000例患者,使低、中、高危人群非致死性心肌梗死患者分别减少6例、19例和31例,同时分别增加严重出血事件4例、16例和22例[15]。因此,ACCP-9指出,不论患者心血管的风险水平如何,如果不愿长期服药以换取很小的获益,可以不用阿司匹林进行一级预防。心血管风险中、高危患者,若心肌梗死预防获益大于胃肠道出血风险,则适合应用阿司匹林。

   早期的荟萃分析中对总病死率下降这一硬终点的缺失,使阿司匹林一级预防获益与风险平衡存在不确定性,这也导致不同指南推荐的不统一。由于既往缺乏病死率的获益,因此指南的推荐主要基于非致死性心血管事件下降的获益和出血风险增加的权衡比较。由于获益和出血影响因素来自多方面,所以临床上这种权衡,执行难度较大。最近的荟萃研究显示,阿司匹林在降低全因病死率方面的获益,使获益-风险天平倾向于支持阿司匹林一级预防[68]。这一结果也被ACCP-9所关注。由于阿司匹林可以轻度降低各级别心血管风险人群的全因病死率,ACCP-9建议所有年龄>50岁且无心血管病症状的人群,应用小剂量阿司匹林75~100 mg/d预防心血管病[14]

   ATT研究中,阿司匹林一级预防心血管事件风险下降百分比与二级预防相同,但一级预防心血管病风险下降的绝对值远低于二级预防[5]。ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1%,而占病例数>1/2的WHS人群,其10年心血管事件风险仅为2.5%,故心血管病风险下降的绝对值不可能高。其次,心血管病一级预防措施的进步 (如糖尿病和高血压患者他汀类药物的广泛应用,高血压患者血压控制率提高),明显降低心肌梗死和脑卒中的风险,可能会减少阿司匹林一级预防作用的空间。正在进行的多项大规模的阿司匹林一级预防试验如ARRIVE试验(在欧美国家进行的随机双盲安慰剂对照研究,计划对12 000例有多项危险因素的患者随防5年,评价阿司匹林能否预防初次心脑血管事件)和JPPP试验(日本阿司匹林一级预防研究,计划纳入10 000例有一项或多项危险因素的老年人,评价小剂量阿司匹林预防主要心脑血管事件的作用)将对确定获益-风险天平倾向提供更多帮助。而ASPREE(aspirin in reducing events in the elderly)和ASCEND (a study of cardiovascular events in diabetes)研究结果将进一步阐明阿司匹林在特定人群(如老年人、糖尿病患者)中的心血管病一级预防作用。

   总之,严格筛选心血管高危人群,充分评估获益/风险比,是阿司匹林在心血管疾病一级预防中取得疗效的关键。目前,我国心血管病一级预防中,阿司匹林使用率过低[16]。新的研究结果尤其是明确阿司匹林在降低全因病死率方面的获益,将对临床医师和指南更新产生重要影响,同时阿司匹林的使用将更加规范,更能被广大医师和患者接受。

   参考文献

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[16]  杨兆军,单忠艳,田浩明等.中国四省市阿司匹林预防心血管疾病用药现状调查.中华糖尿病杂志,2011,3:22-26.
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