从老年高血压病理生理特点看血管紧张素受体拮抗剂与噻嗪类利尿剂联合治疗的价值

   高血压是老年人群的常见多发病。随着社会经济发展和人口老龄化进程加速,我国老年高血压患病率逐年上升。进入本世纪初我国60岁以上人群中高血压患病率已近49%【1】;预计目前我国超过半数的老年人患有高血压。据我国多省市心血管病危险因素队列研究结果,高血压是心脑血管疾病首要的危险因素。来自多项研究荟萃分析的结果显示,相比较于60岁以下的患者,老年高血压发生心脑血管事件的绝对风险明显增高,且与血压升高水平直接相关;随着年龄增加,血压对心脑血管事件风险的影响增大。近年来,尽管老年高血压的人群防治工作取得巨大进步,但老年患者的血压控制率依然十分低下,总体达标率不足10%。老年高血压降压达标难度增大与其病理生理和血压升高机制的特殊性、并发症和合并症的复杂性、治疗方案的合理性、患者治疗的依从性等因素密切相关。老年患者合并动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、肥胖和肾功能损害的比例明显增高,使得血压管理变得更加复杂和困难;服药种类和数量增多加大了药物不良反应发生风险,并降低患者治疗的依从性。针对这一特殊的高血压人群,需要更为合理、优化和简化的治疗方案。

   来自临床实践的经验和近年在老年高血压人群中进行的降压治疗研究均表明,绝大部分老年患者需要两种或以上降压药物联合治疗方能降压达标【2】。联合治疗可对多种升压和血压维持机制进行综合干预,可更有效地控制血压。老年高血压的病理生理和升压机制有其特殊性,选择契合其主要病理生理改变和升压机制的药物治疗有利于更好的控制血压、保护靶器官和最大程度降低主要心血管事件风险。

1 老年高血压的主要病理生理特点

   根据《中国高血压防治指南2010》,老年高血压特指年龄在65岁以上,血压持续升高或3次以上非同日坐位收缩压≥140 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg者。若收缩压≥140 mm Hg,舒张压<90 mm Hg,则定义为单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension,ISH)。流行病学资料显示,60岁以上的高血压患者超过80%是ISH,而在80岁以上的老老年患者中这一比例可高达95%【3】。因此老年高血压具有明显的临床特征:收缩压增高为主,通常表现为ISH;脉压明显增大;血压波动性增大且常伴昼夜节律异常。多项研究表明这种以收缩压增高为主、脉压明显增大的老年患者往往伴随更高的心血管事件和死亡风险。老年高血压的临床特点与其血压升高和主要维持机制的特殊性有关。

1.1  大动脉弹性减退,动脉硬化,外周血管阻力增高

   进入老年期后,外周动脉由于长期反复受到机械性牵张作用,加之潜在的血管壁炎症反应和修复作用、氧化应激和晚期糖基化终产物(advanced glycation end products ,AGEs)修饰,导致动脉壁弹性纤维断裂、溶解、减少,大动脉弹性网络老化;加之胶原纤维合成增多、聚集,伴随进行性的钙盐沉积,最终导致血管结构重塑和僵硬度增加,血管顺应性减退和外周阻力增高。血管内皮受损和功能紊乱降低其舒张性能。由于外周动脉硬化引起脉搏波传导速度(pulse wave velocity,PWV)加快,脉搏波反射点前移,在外周动脉壁形成收缩期压力增强【4】 ,使收缩压增高;动脉顺应性减退一方面增大收缩期血管壁压力,又可使血管内有效容积减少,舒张期压力反而下降,从而导致脉压增大。

1.2  全身性及局部神经内分泌调节异常

   交感神经反应性增强和肾素血管紧张素系统(renin angiotensin aldosteronesystem,RAS)激活,尤其是心肾血管局部RAS激活,对老年高血压的形成机制产生重要影响。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngII)通过血管紧张素1型受体介导一系列病理生理效应,如血管收缩、血管内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖、血管壁纤维增生,促进血管弹性功能减退。AngII也可介导血管壁炎症反应和脂质氧化,促进动脉粥样硬化和血栓形成5。RAS激活增加醛固酮合成和活性,增加肾小管钠重吸收,导致水钠潴留和容量负荷增高。

1.3  肾血管阻力增大、肾脏滤过功能降低  

   老年高血压患者肾血管阻力(renal vascular resistance, RVR)增大。研究显示,在60岁以上未治疗的单纯收缩期高血压患者,脉压越高,肾小球滤过率(glomerular filtration rate GFR)越低,提示脉压升高可能对肾脏血流动力学和肾脏功能存在影响【6】。肾脏容量调节异常对老年高血压的形成机制具有重要意义:GFR降低和有效肾血浆流量(effective renal plasma flow,ERPF)减少可能促使局部RAS激活,使近端肾小管钠重吸收增加,导致容量负荷增高和盐敏感性高血压;肾脏滤过功能减退、利钠物质生成减少以及肾内Na/K-ATP酶活性降低可减少钠排出,加重全身性钠负荷;血管平滑肌细胞内钠负荷增高,通过钠-钙交换机制增加平滑肌细胞内钙负荷,促进总外周血管阻力进一步增大【7-8】

1.4  动脉压力感受器敏感性减退  

   动脉压力感受反射是维持短时血压和血流动力学稳定的重要机制。压力感受器敏感性的衰退对血压调节和血流动力学状态将产生不利影响。研究显示老年单纯收缩期高血压患者较血压正常者压力感受器敏感性减退【9】,从而增加血压变异性,易致血压波动,并在部分患者中诱发或加重体位性低血压。

   总之,老年高血压升压和血压维持机制中最重要的病理生理环节是大动脉弹性减退和全身性动脉硬化导致的总外周阻力上升、全身和局部神经内分泌调节异常和肾脏水盐平衡调节障碍引起的容量负荷增高并促使外周动脉血管平滑肌细胞钙超载,而后者可以使总外周阻力进一步增大。

2 老年高血压降压治疗的特殊性

   现代降压治疗的基本理念是通过控制血压达到有效降低总体心血管事件风险的目的。获益的主要来源是有效降低增高的血压。从目前众多临床研究和循证医学证据来看,不同降压药物或联合方案在特定人群中表现出的降压效应和对主要终点事件的影响存在一定差异。除了药物或治疗方案本身对血压的控制能力可能存在差异之外,更主要的是与患者自身血压升高和维持机制的特点、不同的病理生理状态或合并症情况以及药物对心血管结构和功能产生的长期影响有关。针对老年高血压病理生理特点以及升压和血压维持机制的特殊性,适宜的降压治疗方案应立足于改善老年患者心脏和外周血管顺应性、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮功能及靶器官,从而最大程度降低心脑血管事件风险;同时应着眼于改善全身及局部神经内分泌调节机制,尤其是抑制心肾血管局部RAS激活,改善肾脏对水盐平衡和容量调节的作用,从而降低老年高血压发生机制中具有特征性的钠负荷增高尤其是血管平滑肌细胞内的钠钙负荷,降低外周阻力。老年患者血压自身调节能力减退,血压波动性增大,降压方案尤其应关注血压的稳定性。平稳、和缓、持久控制血压,降低短时和长时血压变异性,避免不适当的治疗增大血压波动是老年高血压治疗的基本策略。

   此外,值得一提的是不同降压药物的不良反应发生率有较大差异,从而对患者坚持长期治疗的依从性和持续性产生重要影响。因此,对老年患者而言,优化的治疗方案是实现降压达标和改善心血管预后的基本途径。

3  血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)联合噻嗪类利尿剂治疗老年高血压的优势

   近年来在老年高血压人群中进行的大规模临床研究所采用的降压药物大多是钙拮抗剂(CCB)、RAS阻断剂(血管紧张素转换酶抑制剂,angiotensin-converting enzyme inhibitor ,ACEI或ARB)和利尿剂,或以上述药物组成的联合方案【2】。ARB和噻嗪类利尿剂的降压机制符合老年高血压的主要病理生理和升压机制特点,在老年患者中的降压作用显著,保护靶器官和降低心脑血管事件风险的证据明确【10,11】,该两类药物的联合亦成为多项高血压指南推荐的优化联合方案之一。

3.1  ARB和噻嗪类利尿剂的降压机制及临床作用特点

   AngⅡ通过血管紧张素1型受体介导而发挥血管收缩及钠重吸收增加和水钠潴留等促高血压形成机制;而ARB可抑制AngⅡ的上述作用【5】,同时亦可加强AngⅡ通过血管紧张素2型受体介导的血管舒张作用【12】。研究表明,ARB可减低动脉血管平滑肌张力、减少动脉壁胶原纤维生成和沉积从而改善动脉弹性结构特性,抑制血管重构,改善动脉弹性功能【13】。研究显示,ARB治疗可有效抑制颈动脉内中膜增厚【14】;对高血压患者阻力小动脉壁结构产生影响,有利于降低血管壁/腔比值;在老年高血压患者中,排除血压差异的影响,ARB治疗明显降低臂-踝PWV【15】。上述研究显示,ARB在老年高血压治疗中对外周血管结构与功能可产生有利作用,其降压作用机制契合老年高血压的主要病理生理特点。近年的临床研究显示,ARB可显著降低老年高血压患者的主要心脑血管事件风险【10】

   临床研究表明,老年患者对利尿剂的降压反应良好【16】。低剂量噻嗪类利尿剂的近期作用可促进水钠排出、减轻循环容量,带来降压效应;长期作用则主要与持续抑制肾小管钠重吸收、增加钠排出从而降低全身性钠负荷有关【17】。因此噻嗪类利尿剂的降压机制主要是外周血管平滑肌钠负荷降低,并通过钠-钙交换机制减轻血管平滑肌细胞钙负荷,降低血管平滑肌对缩血管物质的收缩反应性,从而改善动脉顺应性和降低外周阻力。这一作用机制亦契合老年高血压动脉顺应性减退和总外周血管阻力升高的特点。研究显示,老年患者通过减轻全身性钠负荷可明显降低外周动脉PWV【18】,改善血管功能;多项大型临床研究和荟萃分析显示利尿剂在老年高血压治疗中降低主要心血管事件风险的证据明确【10,19,20】

3.2  ARB与噻嗪类利尿剂联合治疗的优势

   在老年高血压患者中,ARB与噻嗪类利尿剂联合方案的降压效应明显。二者联合可干预RAS激活和容量负荷增加两大主要升压机制,产生协同降压效应;两类药物联用亦可协同改善血管顺应性和降低总外周血管阻力,从而在老年患者中发挥良好的降压作用。荟萃分析结果显示,小剂量氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide ,HCTZ)能显著提高ARB的降压疗效【21】;RAPiHD研究显示,厄贝沙坦与HCTZ联合治疗血压达标率明显高于两药单用【22】。LIFE研究显示,HCTZ可增强氯沙坦治疗的心血管获益【23】

   有证据表明ARB与噻嗪类利尿剂联合有利于减轻甚至抵消相关不良反应。利尿剂常见的电解质紊乱与其应用剂量直接相关,低剂量氢氯噻嗪(如12.5mg/日)导致低血钾(<3.5mmol/L)的发生率<5%【24】。目前研究认为噻嗪类利尿剂相关的糖脂代谢紊乱与用药后导致的低血钾相关【25】,而ARB可抑制醛固酮分泌,减少尿钾排出,从而部分抵消噻嗪类利尿剂引起的血钾下降。在一项比较不同联合方案新发糖尿病风险的研究中,RAS阻断剂与噻嗪类利尿剂联合在临床常见联合降压方案中增加糖尿病的风险最小【26】。因此ARB与噻嗪类利尿剂联用对老年高血压患者可起到良好降压和减少低血钾和糖脂代谢不良反应的双重功效【27】

3.3  ARB与噻嗪类利尿剂联合方案在现行高血压指南中的地位

   2011年美国心脏学院/美国心脏协会(American college of cardiology foundation /American heart association,ACCF/AHA)老年高血压诊治专家共识【2】建议,对2级以上高血压患者(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg),初始即应联合治疗。无强制适应证的患者,噻嗪类利尿剂联合RAS阻断剂是可选方案;合并各类强制适应证的老年患者,根据各类药物的优先适应证选择联合方案,在包括心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病或心血管高危者、主动脉疾病或主动脉瘤、糖尿病和再发脑卒中预防等强制性适应证患者中噻嗪类利尿剂是联合方案的重要组成药物【2】。近年来,国际多项高血压指南及新近发布的中国高血压防治指南均对各类降压药物之间不同组合方式的疗效与安全性进行了评价,并根据从临床研究中获得的降压效果、靶器官保护、临床终点和耐受性方面的研究结果将各种联合方案归纳为优先推荐、次要推荐和不常规推荐方案。以ARB或ACEI联合噻嗪类利尿剂、ARB或ACEI联合钙拮抗剂为代表的联合方案可以显著增强降压效应,并减少不良反应发生,且其相对于其他联合方案在降低心血管事件风险中的优势已被多项随机临床试验所证实【27-29】。ARB联合低剂量噻嗪类利尿剂是指南推荐的优化联合方案之一,在老年高血压研究和临床实践中积累了较多证据,且其降压机制契合老年高血压主要病理生理和升压机制特点,降压效应良好。

4  ARB与噻嗪类利尿剂起始联合在老年高血压治疗中的意义

   对绝大部分老年患者而言,两种或以上不同种类降压药物联合应用是降压达标的基本途径。临床实践中,通常采用自由联合或单片联合的方式。相比较于序贯治疗或阶梯式联合治疗,起始联合有利于提高降压达标率。厄贝沙坦/HCTZ在不同患者群中的降压治疗研究(the irbesartan/HCTZ blood pressure reductionsin diverse patient populations ,INCLUSIVE)的老年高血压亚组结果显示,单药治疗血压未达标者经厄贝沙坦/HCTZ 单片联合起始治疗18周后收缩压/舒张压较基线平均降低23.0/10.9 mm Hg,达标率高达96%,且降压效果明显优于65岁以下组【30】;一项针对中国老年高血压患者的随机对照研究显示[微软用户1] ,单药治疗未达标的患者换用厄贝沙坦/HCTZ治疗1周后,血压与基线相比降低12.8/7.2 mm Hg,4周时降低25.5/13.3 mm Hg,血压达标率高达90.6%(收缩压<150 mm Hg)【31】;一项研究显示,厄贝沙坦/HCTZ能24 h平稳降压,源于该药在谷峰比值(收缩压和舒张压分别为0.97和0.89)和平滑指数(收缩压和舒张压分别为7.8和6.4)方面的优势【32】。HEAALTH(hypertension evaluation of angiotensin II antagonist lorsartan + HCTZ)研究显示,经ARB或ACEI治疗血压未达标者换用氯沙坦/HCTZ第4周和第12周时血压达标率分别为67.8%和83.3%【33】;在一项随机双盲研究中,氯沙坦/HCTZ治疗ISH患者12周时坐位收缩压谷值较基线平均下降19.2 mm Hg,且降压幅度与基线血压水平正相关【34】

   值得注意的是在INCLUSIVE老年亚组以及中国高血压患者的研究中均显示厄贝沙坦/HCTZ 起始联合的安全性良好,低血压、低血钾发生率与安慰剂相当【31】。此外,以单片联合为代表的起始联合方式有利于提高老年患者治疗依从性,从而对长期降压治疗的有效性和达标率产生重要影响。研究发现,患者每日服药的片数会影响长期治疗的持续性,服药数量与依从性负相关。来自美国退伍军人药物应用数据库资料显示,与老年高血压患者治疗依从性相关的因素包括年龄、用药数量及药物种类等,患者对ARB的依从性较高【35】。因此,尽量减少用药片数、服药次数并选择安全有效的药物,对老年高血压患者而言具有重要意义。研究证据显示单片联合与相同药物和剂量的自由联合相比具有明显的依从性优势,而这种优势最终可转化为降压达标率的提高。在一项由15项研究共32331例组成的荟萃分析显示,单片联合在患者治疗的依从性、持续性和不良反应方面均优于自由联合【36】

   老年高血压的病理生理和血压维持机制有其特殊性,ARB和噻嗪类利尿剂的降压作用机制契合老年高血压的特点。两药联合应用时,优势互补,不良反应相减,是众多指南推荐的优化联合治疗方案。临床研究显示,ARB/氢氯噻嗪单片联合制剂在中国老年高血压患者中的降压达标率高,不良反应发生率低,依从性良好。

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大家都在说       发表留言

2013/6/15 22:16:01
袁丕业:很好  借鉴
2013/5/12 9:25:30
吕春:符合老年人特点,学习了。
2013/4/16 9:51:10
贺卒英:呵呵!非常好!老年人确实是这样!谢谢提供。
2013/4/14 13:49:25
张永华:很好,学习了。
2013/4/13 20:08:18
袁丕业:拜读  临床应用的碓疗效较好。
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