吡格列酮缩小糖耐量异常患者冠状动脉斑块面积的临床研究

编者按: 目前尚无较大样本量的随机对照研究显示降血糖药物治疗可逆转糖尿病或糖耐量异常患者的冠状动脉斑块的体积,本文所引用的发表在国际心脏病学杂志2010年的随机对照研究的病例数也只有26例,故本文的结论仍需进一步的研究来证实。

关键词  吡格列酮;糖耐量异常; 临界病变; 脂联素

摘要:目的:观察吡格列酮对糖耐量异常合并冠脉临界病变患者冠脉斑块、血清超敏C反应蛋白(hsCRP)、脂联素和血浆内皮素-1(ET-1)水平的影响。方法: 28例患者随机分为吡格列酮组(n=15)和对照组(n=13)。吡格列酮组在常规治疗基础上给予吡格列酮15 mg/d,对照组给予常规治疗。分别于治疗前和治疗6个月后检测血清hsCRP、脂联素和血浆ET-1水平,以血管内超声检测斑块负荷、斑块面积和斑块成分。结果:治疗6个月后,吡格列酮组患者与对照组相比冠脉斑块负荷和斑块面积均显著降低,薄纤维帽斑块比例降低、斑块中坏死成分所占比例降低(P均<0.05),差异均有统计学意义。同时,吡格列酮降低血清hsCRP和血浆ET-1水平、升高血清脂联素水平(P均<0.05),差异均有统计学意义。血清脂联素与内皮素水平和冠脉斑块面积均呈显著负相关(r 值分别为-0.739和-0.431,P均 <0.05)。结论:糖耐量异常合并冠脉临界病变患者,在常规治疗基础上加用吡格列酮口服,可以逆转并稳定斑块,其机制可能与升高脂联素水平、改善内皮功能、抑制炎症反应有关。

Pioglitazone induces regression and stablization of coronary atherosclerotic plaques in patients with impaired glucose tolerance

ZHAO Xiao-Yan, ZHANG Jin-Ying, YANG Hai-Bo, et al.

Department of Cardiology, the first affiliated hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou (450052), China

Abstract

Objectives: To observe the effects of pioglitazone on coronary plaque area, plaque burden, serum hsCRP, Adiponectin and plasma ET-1 levels in patients with impaired glucose tolerance and coronary borderline lesions.

Methods: Thirty patients were randomly divided into 2 groups: pioglitazone group and control group. The latter was administered routine treatment, and the former was administered pioglitazone 15mg/d besides the routine therapy. Before treatment and six months later, serum hsCRP, adiponectin and plasma ET-1 levels were detected, and coronary plaque area, plaque burden were examined with intravascular ultrasound.

Results: Compared with the control group, six months’ treatment with pioglitazone significantly decreased coronary plaque burden (50.7±11.1% vs. 64.1±10.3%, P<0.05), plaque area (6.22±2.03 vs. 8.31±4.29, P<0.05), thin-cap fibroatheroma plaque rate (11% vs. 22%, P<0.05), and the percent of necrotic core area (16±8% vs. 31±7%, P<0.05). Compared with the control group, serum hsCRP and plasma ET-1 levels were significantly lower, adiponectin level was significantly higher in patients of pioglitazone group. Serum adiponectin level was negatively correlated with plasma ET-1 level and coronary plaque area (r = -0.739 and -0.431, respectively, both P <0.05).

Conclusions: Pioglitazone may induce regression and stablization of coronary atherosclerotic plaques, the mechanisms might involve inhibition of inflammation, increase adiponectin level and improve endothelial function.

Key words  Pioglitazone; Impaired glucose tolerance; Coronary borderline lesions; Adiponectin

   糖耐量异常是动脉粥样硬化的危险因素之一[1],降低糖化血红蛋白水平可降低糖尿病患者心血管疾病的风险[2]。研究报道,降糖药吡格列酮可逆转糖尿病和糖耐量异常患者冠状动脉(冠脉)斑块的体积[3]。但其逆转斑块的机制和其对于斑块成分的影响尚不明确。

   临界病变是指冠脉造影显示冠脉直径狭窄程度50%~70%的病变,其斑块常常表现为“不稳定斑块”,虽然造成的血管狭窄程度并不严重,但因其斑块随时可能发生破裂,导致急性冠脉综合征。本研究选取糖耐量异常合并冠脉临界病变的患者为研究对象,以血管内超声(IVUS)和虚拟组织成像(VH-IVUS)技术检测吡格列酮治疗前后冠脉斑块面积和成分、并检测血清超敏C反应蛋白(hsCRP)、脂联素和血浆内皮素-1(ET-1)水平,进一步观察吡格列酮对糖耐量异常患者冠脉斑块的影响,并初步探讨其机制。

1 对象与方法

1.1  对象

   所有入选病例来自2009-11至2010-07月在郑州大学第一附属医院心内科病房住院并行冠脉造影检查的患者,入选标准:①糖耐量异常;②定量冠脉造影发现主要血管近中段存在1处或多处临界病变者。排除标准:①有介入禁忌症者;②近期内应用降糖药物者。入选病例随机分为两组: 治疗组(n=15):给予生活方式改变(饮食控制和体力锻炼)和常规治疗,同时口服吡格列酮15 mg/d。对照组(n=13):给予生活方式改变和常规治疗,并给予安慰剂口服。两组患者他汀类调脂药均为阿托伐他汀(立普妥,辉瑞制药)20 mg/d,3个月后改为10 mg/d。治疗持续6个月后复查各观察指标。

   所有患者签署介入检查治疗(包括血管内超声检查)知情同意书及自愿参加本研究的知情同意书。所有患者于入院时和6个月后分别抽取静脉血检测血清脂联素和hsCRP水平(酶联免疫吸附方法,试剂分别购自上海蓝基生物科技有限公司和上海信然生物技术有限公司)、血浆内皮素-1(ET-1水平)(RIA方法,试剂购自北京康肽生物科技有限公司)。

1.2  冠脉造影

   常规以桡动脉途径进行,若失败者,选右侧股动脉途径。冠脉造影结果由两位有经验的介入医生进行定量分析,狭窄程度50%~70%判断为临界病变。仅对直径≥2.5mm的血管进行下一步检查并入选本研究。

1.3  IVUS检查和图像分析

   冠脉造影结束后,对临界病变进行IVUS检查。具体操作如下:在冠脉导丝引导下,将IVUS探头(相控阵型,20MHz,3.2F, Volcano Corporation,美国)送至狭窄病变远端,通过指引导管给予硝酸甘油(右冠脉100 µg,左冠状动脉200 µg)注射,然后以0.5 mm/s的速度自动回撤IVUS探头至病变近端,同时连续记录灰阶IVUS和VH-IVUS图像(IVUS主机:Volcano S5,美国)。参照美国心脏病学会的IVUS指南[4],利用S5 3.1软件进行图像分析。在灰阶IVUS图像上,主要测量指标有:外弹力膜面积(EEM,mm2)、最小管腔面积(MLA,mm2)、斑块截面积(EEM-MLA,mm2)和斑块负荷(即MLA/EEM, %)。选取狭窄最重处的连续10帧图像进行上述指标的测量,取其均值。基线检测和随访时血管病变部位以可靠的解剖标志来确定,如病变与主要分支的距离。

   在VH-IVUS图像上,斑块成分以不同颜色区分为四种(图1):白色代表钙化组织,红色代表坏死核心,浅绿色代表纤维脂肪组织,深绿色代表纤维组织。记录两组薄纤维帽斑块数目和坏死成分占斑块总面积的百分比(%)。

1.4  统计学处理

   计数资料以率表示。计量资料以均数±标准差表示,两组均数的比较采用独立样本t检验,同组治疗前后均数的比较采用配对t检验,两指标的相关性采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

   患者基本临床特征:经定量冠状动脉造影(QCA)检查,共有30例患者的50处病变入选本研究,其中对照组两例失访。入选患者基本临床资料见表1。两组患者的基础临床资料差别无统计学意义。,两组患者治疗后的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平与治疗前比均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。两组间比较无统计学意义(表2)。

   灰阶IVUS和VH-IVUS结果:见表3。两组患者治疗前的外弹力膜面积、斑块截面积、斑块负荷、斑块面积差异无统计学意义。两组患者中,薄纤维帽斑块的发生率、斑块中坏死成分所占的比例,两组间比较均无统计学意义(P>0.05)。

   两组患者的外弹力膜面积、管腔面积治疗后与治疗前相比无统计学意义,但在吡格列酮组,斑块负荷和斑块面积与治疗后与治疗前显著下降(P<0.05),并且显著低于对照组的治疗后。薄纤维帽斑块、斑块中坏死成分所占比例两组治疗后与治疗前比显著下降,斑块面积及斑块中坏死成分的比例比格列酮组治疗后较治疗前显著减少,差异均有统计学意义(P均<0.05)。

   入选患者hsCRP、脂联素和ET-1水平:见表4。治疗后吡格列酮组hsCRP和ET-1水平显著降低、脂联素水平升高,与治疗前比差异均有统计学意义(P均<0.05),治疗后吡格列酮组hsCRP和ET-1水平显著低于对照组治疗后,脂联素水平升高于对照组治疗后,差异均有统计学意义(P均<0.05),治疗后对照组hsCRP低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。

    脂联素水平与内皮素水平、冠脉斑块面积的相关性分析:取治疗6个月后的数据进行相关性分析。同一患者具有≧2个病变时,选取最重的病变进行分析。结果发现,脂联素水平与内皮素水平和冠脉斑块面积均呈显著负相关(r 值分别为-0.739和-0.431,P均 <0.05,见图2和图3)。


表1  两组患者基础临床资料

组别

吡格列酮组

对照组

患者例数(例)

病变数(处)

年龄(岁)

性别(男/女)

冠脉综合症(是/否)     

临界病变所在血管

LM / LAD / LCX / RCA

既往心肌梗死史(有/无)

危险因素(例)

高血压

吸烟

早发心血管病家族史

治疗药物(例)

抗血小板

肝素

β受体阻滞剂

ACEI/ARB

钙离子拮抗剂

他汀类调脂药

硝酸酯类

QCA所测得的冠脉狭窄程度(%)

15

26

49±8

11/4     

10/5

3/17/4/2

2/13

11

9

2

15

15

14

6

3

15

3

58±7

13

22

51±9

11/2

9/4

1/14/4/3

3/10

8

11

2

13

13

13

5

1

13

4

59±10

注:QCA:定量冠状动脉造影  LM:左主干  LAD:左前降支  LCX:左回旋支  RCA :右冠状动脉  ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂  ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

表2  两组患者治疗前后血脂水平(mmol/L, x±s)

组别

吡格列酮组(n=15)

对照组(n=13)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

TC

LDL-C

HDL-C

TG

5.10±0.93

3.46±0.83

1.10±0.28

1.62±0.63

3.96±0.88*

2.11±0.73*

1.27±0.35

1.54±0.62

5.07±0.89

3.40±0.86

1.14±0.24

1.60±0.69

3.93±0.76*

2.14±0.63*

1.23±0.30

1.59±0.81

注:与同组治疗前相比* P<0.05。TC:总胆固醇 LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇 TG:甘油三酯

表3  灰阶血管内超声和虚拟组织成像分析结果(x±s)

组别

吡格列酮组(n=15)

对照组(n=13)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

血管外膜面积(mm2)

最小管腔面积(mm2)

斑块负荷 (%)

斑块面积(mm2)

薄纤维帽斑块发生率[%,(例)]

斑块中坏死成分比例 (%)

11.3±2.7

4.1±0.8

61.9±6.5

7.79±2.30

46 (12)

42±10

10.8±3.5

3.9±1.2

50.7±11.1*#

6.22±2.03*#

11 (3)*#

16±8*#

12.1±2.6

3.9±0.9

62.8±7.1

8.11±2.80

50 (11)

43±9

11.6±3.2

3.7±0.6

64.1±10.3

8.31±4.29

22 (8)*

31±7*

注:与同组治疗前相比* P<0.05;与对照组治疗后相比#P<0.05

表4  入选患者高敏C反应蛋白、脂联素和内皮素-1水平(x±s)

组别

吡格列酮组(n=15)

对照组(n=13)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

高敏C反应蛋白 (mg/L)

脂联素 (ug/ml)

内皮素1 (pg/ml)

12.6±9.1

6.2±0.9

1.2±0.1

3.8±2.9*#

13.5±2.1*#

0.7±0.2*#

13.2±8.9

5.9±0.8

1.1±0.1

4.7±1.8*

6.1±1.1

1.0±0.1

注:与同组治疗前相比* P<0.05;与同组治疗后相比# P<0.05

图1  虚拟组织成像图像显示的斑块成分。以不同颜色区分为四种:白色代表钙化组织,红色代表坏死核心,浅绿色代表纤维脂肪组织,深绿色代表纤维组织。

图2  血清脂联素水平与内皮素水平的相关性分析

图3  斑块面积与血清脂联素水平的相关性分析

3 讨论

   临界病变虽然导致的冠脉狭窄程度并不严重,但常常因为斑块不稳定引起急性冠脉综合征。糖耐量异常是冠心病的危险因素之一,且负荷后2小时血糖与急性冠脉综合征患者冠状动脉粥样硬化程度有关[5],吡格列酮可改善组织对胰岛素的敏感性从而减轻糖耐量异常。动物实验发现其降低球囊损伤颈动脉新生内膜的厚度[6],临床研究发现其减轻支架置入术后新生内膜的体积[7]。 本研究发现吡格列酮可缩小斑块面积,与文献报道一致。

   近年来,IVUS和VH-IVUS常被用来研究冠脉斑块体积和斑块稳定性。既往有不少的研究观察他汀类药物对斑块影响,结果证实他汀类药物都是通过降低低密度脂蛋白胆固醇水平来抑制或逆转斑块,本研究设计两组患者服用相同种类和相同剂量的阿托伐他汀,在基线检测和研究结束时总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平无显著差别,提示吡格列酮并非通过降低低密度脂蛋白胆固醇浓度来抑制或逆转斑块。

   脂联素是由脂肪细胞特异性分泌的一种蛋白质,血浆中含量丰富,具有保持内皮功能稳态、抑制平滑肌细胞增殖及抗炎、抗动脉粥样硬化形成的特性,并与冠心病预后密切相关。既往研究发现,吡格列酮可以增加内皮祖细胞的数量和功能[8]、改善内皮功能[9],其机制可能与升高血清脂联素水平有关[10]。本研究发现,在糖耐量异常患者,吡格列酮治疗6个月后,血清脂联素水平升高,与ET-1水平呈负相关,结果与前述文献一致。本研究还发现,冠脉内斑块面积与血清脂联素水平呈负相关,与血浆ET-1水平呈正相关。提示在糖耐量异常患者,吡格列酮治疗可以通过升高血液中脂联素水平、改善冠脉内皮功能,抑制动脉粥样硬化的发展。

   炎症因子参与了不稳定斑块的发生和发展过程[11],多项研究已经证明,CRP 是动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素,本研究检测了糖耐量异常合并临界病变患者在治疗前后的hsCRP水平,结果发现,所有患者在严格药物治疗后该炎症因子水平均显著下降,其中吡格列酮组比对照组下降更加明显。提示吡格列酮通过抑制炎症反应稳定斑块,也是其治疗机制之一。

   参考文献

1 Niijima Y, Hashimoto K, Shimizu H, et al. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is a risk factor for early-stage atherosclerosis. Diabet Med, 2010, 27: 1430-1435.

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3 Nakayama T, Komiyama N, Yokoyama M, et al. Pioglitazone induces regression of coronary atherosclerotic plaques in patients with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance: a randomized prospective study using intravascular ultrasound. Int J Cardiol, 2010, 138: 157-165.

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10 Wajcberg E, Sriwijitkamol A, Musi N, et al. Relationship between vascular reactivity and lipids in Mexican-Americans with type 2 diabetes treated with pioglitazone. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 1256-1262.

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    2013/4/5 9:54:48     访问数:2300
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2013/4/7 15:53:45
李建民:谢谢,学习了很多知识。
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