各类降压药物的特点

作者:刘金来[1] 
单位:中山大学附属第三医院[1]
  降压药物分为五大类,即利尿剂、受体阻滞剂钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB),每类药物繁多、各有特点。高血压患者的病理、生理情况也有很大个体差异。因此,临床上应根据患者的病情,结合药物特点及患者意愿,合理规范地使用降压药,以取得最佳的降压效果和最小的不良反应。
降压药物应用的基本原则与选药
  2010年版《中国高血压防治指南》提出降压药应用的基本原则:1.小剂量,初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量,并根据需要,逐步增加剂量。降压药物需要长期或终身应用,其安全性和患者的耐受性,较药物疗效更为重要。2. 应用长效制剂,使用每天1次给药,且具有持续圆24h降压作用的长效药物,以有效控制夜间血压与晨峰血压,更有效预防心脑血管并发症的发生。3. 联合用药,以增加降压效果,减少不良反应,在单药治疗效果不满意时,可以采用2种以上降压药物联合治疗。2级以上高血压常需联合治疗或用固定复方制剂。4. 个体化,根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期受能力,选择适合患者的降压药物。
  2009年ESC/ESH高血压指南再评价指出,大规模荟萃分析结果证实:五大类主要降压药在降压疗效方面无显著差异,都适用于高血压的初始和维持治疗。临床医师应在充分了解各类治疗药物的适应证和禁忌证的同时,充分考虑治疗对象具体情况的基础上,合理地选择降压药。在不同的临床情况下,降压药物的选择有所不同,应充分体现个体化的原则,如糖尿病、蛋白尿/微量蛋白尿、肾功能不全、血脂异常等常选择RAS拮抗剂;心肌梗死后应选RAS拮抗剂和受体阻滞剂;心力衰竭应选RAS拮抗剂、受体阻滞剂和利尿剂;左室肥厚、慢性脑血管病常选钙通道阻滞剂和RAS拮抗剂等。
各类降压药的类效应与异质性
  高血压由于心排血量增加和/或周围血管阻力增加而形成。造成心排血量的增加的因素包括:心肌收缩力、心率、血容量等,这些因素主要取决于交感神经系统的活性和肾脏钠水代谢;另一方面,血管收缩可以造成周围血管阻力增加,而这也取决于交感神经的活性和RAS系统的调节。因此,RAS系统、交感神经系统激活和体液潴留是高血压形成的重要机制。五大类降压药主要是针对高血压的发生机制而发挥作用的。
  1. 利尿剂(Diuretics) 可分为噻嗪类利尿剂(包括噻嗪型和噻嗪样)、保钾利尿剂 [安苯蝶啶、阿米洛米、螺内酯(安体舒通)]和髓袢利尿剂。噻嗪类利尿剂治疗高血压的机制:减少血容量;减低血管收缩反应性;下调AT1受体;血管平滑肌细胞钾通道部分开放。噻嗪类利尿剂作为一线降压药物,可以减少心血管疾病的发病率和死亡率。适合于充血性心力衰竭、老年高血压患者、单纯收缩期高血压、非洲裔高血压。较大剂量的噻嗪类药物可以引起代谢并发症,因此需小剂量使用;可与其他类药物合用或复方制剂。常见不良反应包括电解质紊乱:低钾血症,特别是在合用洋地黄时;低镁、低钠;高脂血症,可以使总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加5%-7%;高血糖、增加胰岛素抵抗,长期应用可引起血糖的轻度增加;高尿酸血症(3%)。
  2. 受体阻滞剂 交感神经活性增强是高血压的始动因素。交感神经激活导致靶器官损害,使心率加快,心排出量增加,心脏做功增加,导致心室肥厚及心律失常;血管肥厚,内皮功能障碍,血管重构,促使动脉粥样硬化;钠潴留,肾血管收缩,RAAS激活;胰岛素抵抗加重,血脂异常。受体阻滞剂降压的机制为阻断心脏1受体,降低心排出量;阻断肾小球旁器的1受体,减少肾素分泌,从而抑制RAS活性;受体阻滞剂能通过血脑屏障进入中枢,阻断中枢受体,使外周交感神经活性降低;阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体,抑制正反馈调节作用,减少去甲肾上腺素的释放; 促进前列环素的生成。2007年AHA高血压冠心病降压治疗的建议指出,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大。首先, 受体阻滞剂具有不同的药理学特性:心脏选择性(1)、脂溶性、内在拟交感活性(ISA),基于这些特性,不同的受体阻滞剂具有不同的临床获益,关系到终点事件的发生率和死亡率。1选择性受体阻滞剂的优势:治疗效益更确切,降压、抗心绞痛、心肌梗死、心力衰竭主要靠阻滞1受体。不良反应更少见,不影响糖代谢,因此可安全用于合并糖尿病的患者;不影响脂代谢;不增加气道阻力,合并慢支、肺气肿的患者也可安全使用;对外周血管阻力影响小。其次,某些受体阻滞剂还兼有α1受体阻断作用。美拖洛尔、比索洛尔阻断1受体;普奈洛尔阻断1和2受体;卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔阻断1、2受体和α1受体。《受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识》推荐高血压合并快速型心律失常(Ⅰ类推荐,C级证据)、 冠心病(Ⅰ类推荐,A级证据)、 慢性心衰(Ⅰ类推荐,A级证据);交感神经活性增高、高循环动力状态高血压患者(Ⅱa推荐,C级证据) 、围手术期高血压患者(Ⅱa类推荐,C级证据)。
  3. 钙通道阻滞剂(CCB) 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。其降压机制主要为拮抗平滑肌细胞L型钙通道,抑制钙离子进入细胞内,而导致血管的扩张、血压降低。Furukawa等利用双微电压钳技术发现10种钙拮抗剂(硝苯地平、尼伐地平、巴尼地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、贝尼地平、非洛地平和西尼地平)都有L型钙通道拮抗作用,后5种钙拮抗剂还兼有N型钙通道拮抗作用,而西尼地平对N型钙通道的拮抗作用比其它4种钙拮抗剂强10倍。贝尼地平还具有T通道阻滞作用,T型钙通道主要位于出球小动脉,L型钙通道主要位于入球小动脉,因此,贝尼地平能同时扩张入球和出球小动脉,降低肾小球内压,减少尿蛋白排泄率,保护肾功能。CCB的优势表现在有效降压,特别对老年高血压、盐敏感性高血压和低肾素活性高血压患者有较好降压疗效;降压达标率高,尤其是亚洲人种,高钠摄入不影响降压疗效;非类固醇类抗炎药不干扰降压作用;对嗜酒患者有显著降压作用;适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;具有抗动脉粥样硬化作用;不影响糖脂代谢;联合用药达标率高;耐受性好,提高病人的依从性;药物之间相互作用少;疗效的个体差异较小,没有绝对禁忌证。
  4. RAS拮抗剂 包括ACEI和ARB,他们通过有效阻断循环和组织中肾素血管紧张素系统(RAS),降低外周血管阻力,抑制反射性交感神经激活,抑制肾小管对水钠的重吸收而减少血容量,产生平稳而持久的降压效应,减少心血管及肾脏事件的发生。适用于伴有冠心病、左室肥厚、左心功能不全、糖尿病、慢性肾脏疾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、代谢综合征及心房颤动和脑卒中预防。RAS拮抗剂可减少新发糖尿病的发生;氯沙坦还可有效降低尿酸,适合高血压合并高尿酸血症患者。Kim SY的一项对16项随机临床试验进行的荟萃分析,共纳入238,449例成人,试图探讨高尿酸血症与卒中发生率、致死率的关系,结果发现对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后,高尿酸血症令脑卒中发生的风险升高47%。LIFE研究显示与阿替洛尔比较,氯沙坦的降压效果相似,但氯沙坦能显著降低高血压患者致死和非致死性卒中危险24.9%,合并房颤患者致死和非致死性卒中危险49%。这种保护作用的可能解释包括ARB对其他心血管危险因素和器官损害(左室及心房重构)的益处,但AT2激活后介导的直接神经保护作用也很重要。RAS拮抗剂禁用于双侧肾动脉狭窄、高钾血症、妊娠。
  不同种类的降压药对某些疾病的疗效有差异,如预防脑卒中,ARB优于阻滞剂,CCB优于利尿剂;预防心衰,ACEI/ARB、利尿药优于其他类;延缓DM和非DM肾病肾功能不全,ACEI/ARB优于其他类;改善左室肥厚,ARB优于阻滞剂;延缓颈动脉粥样硬化,CCB优于利尿药或阻滞剂。
  三、联合降压治疗
  Weber MA提出联合降压的理由是增加疗效;减少不良反应;增加依从性;延长药物的作用时间和潜在的靶器官保护作用。联合降压药物应遵循ABCD法则(A为RAS拮抗剂,B为受体阻滞剂,C为钙通道阻滞剂,D为利尿剂)。当2种降压药联合应用时应遵循A (或B)+ C(或D)的组合原则;如3种降压药联合应用时应遵循A+C+D组合原则。美国高血压学会(ASH)2010优先推荐的联合降压治疗方案:(1)ACEI/ARB + CCB;(2)ACEI/ARB + D。中国高血压防治指南2010年版则增加了CCB+噻嗪类利尿剂;CCB+受体阻滞剂。其联合依据为:ACEI/ARB抑制RAS活性,而CCB和利尿剂激活RAS系统,两者合用其降压作用更强,器官保护作用更多,预防心脑血管并发症效果更好,而不良反应与副作用更少、更轻微。单片复方制剂起始治疗较单药加量或自由组合治疗方式,可显著提高患者血压达标率。STITCH研究(2009)证实单片复方制剂降压较单药加量或自由联合治疗显著提高达标率(64.7 % vs 52.7%,P=0.026)。Gupta AK等(2010)荟萃了15项临床试验32,331例高血压患者,患者依从性提高29%,收缩压和舒张压正常的比例提高30%。对于顽固性高血压患者,在联合用药的基础上加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯可取得较好的疗效。
  四、小结
  降压治疗的益处来自降压的本事。同一类别的不同种类的药物作用有所不同,对某些特殊群体的疗效也有差异。因此,如何选用合适的降压药,使患者的血压三达标(平稳达标、晨起达标和长期达标)是至关重要的。临床上应遵循联合用药、个体化治疗原则,选择最合适的降压药物与剂量,以提高血压达标率,最终减少心脑血管事件的发生。
    2013/3/29 11:35:02     访问数:3273
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2013/4/10 10:26:08
秦俐侬:刘老师总结的很好,收获很大
2013/4/5 17:36:12
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