先心病并发肺动脉高压的机制以及处理

作者:韩清萍丁仲如[2] 
单位:解放军第94医院[2]
  先心病并发肺动脉高压(PAH)主要病理表现为平滑肌细胞向周围肺动脉生长、肺动脉中层肥厚、丛样病变和周围肺动脉树的减少〔1〕,其确切的病理生理机制仍不十分明确,目前认为与肺动脉血管床收缩、重构及其继发的血栓栓塞有关,近年的研究提示在PAH发生和发展过程中,有多种细胞和分子机制参与。
1. 先心病合并PAH发生的细胞学及分子生物学机制〔2-5〕
1.1 平滑肌细胞
   胎儿肺动脉具有丰富的血管平滑肌,其管壁的厚度比成人相同的肺血管厚约3~4倍,因此肺循环的阻力高。在正常情况下,出生后的婴儿肺动脉中层平滑肌退化,肺动脉压力降低。但存在左向右分流的先心病患儿中此退化过程减慢或停止,取而代之的是非肌型小肺动脉平滑肌细胞增生,内皮与内弹力板之间出现由肌纤维细胞及细胞外基质构成的“新生内膜”, 肌性动脉的中层平滑肌细胞增殖/肥大。这种胎儿型肺动脉平滑肌分泌大量胶原纤维和弹力纤维等细胞外基质,这些物质沉积于肺动脉壁,促进了PAH的形成和发展。如果这个过程得不到阻止,可最终形成阻力型PAH——艾森曼格综合征。
1.2 内皮细胞
   肺血流增加和肺动脉压力升高使血管内皮细胞在切应力作用下发生内皮结构异常和功能失调,丛样病变部位内皮细胞的细胞核大、体积大, 形成一个球形结构。其发生机制与弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶激活,细胞间基质降解有关。内皮细胞功能失调可导致:①释放成纤维生长因子(FGF)和转化生长因子β(TGF-β),刺激平滑肌细胞生长入外周肺动脉和新生血管中;②血小板激活和黏附,白细胞激活释放炎性因子,从而激活凝血系统导致血栓栓塞病变。③收缩性血管活性物质如内皮素(ET-1)、血栓素(TXA2)释放增加,而舒张性血管活性物质如一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)、前列腺素(PGI2)分泌减少,导致血管舒缩功能失调,肺血管收缩和重构。
1.3成纤维细胞
   PAH血管重构过程中,外膜成纤维细胞首先被激活,增殖并合成基质。基质金属蛋白酶(MMP2 、MMP9)上调并介导外膜成纤维细胞迁移进入血管中膜甚至内膜。
1.4 炎症细胞
   炎症反应在各种类型PAH中均起明显的作用,PAH患者体内可发现白介素-1 和白介素-6等炎性细胞因子水平升高,肺组织学检查发现丛样病变中有巨噬细胞及淋巴细胞浸润,提示炎症细胞参与PAH的形成。
1.5 红细胞和血小板
   长期缺氧刺激促红细胞生成素增加,红细胞增生,血红蛋白显著升高,血液粘稠度增加。内皮功能失调亦导致P-选择素、血栓调节素和vWF分泌增加,导致凝血活性增加,肺动脉内大量微血栓形成。血小板聚集和破坏还可释放引起肺血管收缩及重构的活性物质如:血栓素A2、血小板活化因子、5-HT、血小板衍化生长因子、血管内皮生长因子及转化生长因子-b(TGF-b)等,进一步促进肺动脉发生和发展 。  
1.6 细胞间Ca++的改变和钾通道功能改变
   细胞间Ca++的改变也影响血管内皮细胞的功能。细胞间Ca++与血管收缩、基因表达、血管平滑肌增生、细胞间基质成分沉积等多种生理功能有关,目前发现缺氧诱导的血管平滑肌和内皮细胞钙通道活性改变参与PAH的发生和发展。此外研究表明钾通道对缺氧的高反应性对肺动脉张力和重构也有重要的影响。
2. 先心病合并肺动脉高压的处理原则〔6〕
   治疗方法有内科治疗、外科治疗和介入治疗。肺血管病变的程度是预测临床外科治疗或介入治疗可行性和效果的关键因素。在肺血管病变早期,尽早手术或介入治疗是预防或彻底矫治PAH的最为重要的手段,但在晚期严重的肺血管病变阶段,矫治性外科或介入治疗不仅无效,还可能危及患者生命。此阶段药物治疗在一定程度上可减缓或改善高肺血流所致肺血管结构重建,降低肺循环阻力,延缓心力衰竭发生和发展以及延长寿命,对预后的改善有一定作用。但其治疗费用高昂,远期预后仍较差,心肺联合移植为其几乎唯一有效的选择。
2.1氧疗
   可以减轻肺血管痉挛,降低肺血管阻力,而对体循环影响不大。一般来讲,给氧时间越长越好,但是长时间吸入高浓度氧会导致肺损伤。因此吸氧浓度不宜高,以2-4 L·min-1左右为宜,100%高浓度吸氧仅用于治疗急性肺动脉高压和严重低氧血症。吸氧是否有助于延长寿命目前仍有争论〔7-8〕。
2.2 积极治疗原发病,有适应证尽可能介入或外科手术矫正畸形
   近年随着技术的进步,国内外对中重症肺动脉高压的外科手术或介入手术指征均有所放宽,挽救了相当数量的双向分流的患者〔10〕,提高了先心病台并重症肺动脉高压的治疗水平。但是对于一些已经发生不可逆肺血管严重病变的患者,手术死亡率仍很高,即使渡过围手术期,其肺动脉高压仍继续发展,远期疗效还不如保守治疗。近期国外也有对诊断重度肺动脉高压“终末期”先心病患者经吸入性前列腺素治疗一年后完成介入治疗的个案报道〔9〕。因此对于这些所谓“临界”患者既不应该仅凭某一两项指标轻易诊断“不可逆”,也不可轻率手术。应该根据患者年龄、临床症状、肺血管床药物扩张试验、周围肺血管床造影和肺活检等资料慎重考虑手术或介入治疗问题〔11-12〕。
3.4 传统非选择性肺扩血管药物 其肺血管和肺内血管选择性均差,降低肺动脉压力同时常显著降低体循环压力,在体循环血压常较低的先心病肺动脉高压患者中应用受到很大程度的限制,但因为这些药物价格低廉,能够从一定程度上降低肺动脉压力,改善心功能并缓解症状,临床仍有一定的应用价值。包括肾上腺素α1受体阻滞剂妥拉苏林、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或受体阻断剂(ARB)等。
3.4.1 CCB非对照的研究表明只有小部分(7%~10%)特发性肺动脉高压患者可以从钙离子拮抗剂的治疗中获益,对于绝大多数先心病合并中重度肺动脉高压患者来讲,其血管病变已进入血管重构、丛样病变阶段,已不存在血管痉挛的问题。对于这部分患者,使用钙离子拮抗剂不仅没有好处,反而会引起低血压、心律失常,甚至猝死〔14〕。右心导管检查和CCB急性血管扩张试验可鉴别出哪些患者可能从长期服用CCB中得益。目前认为只有药物试验有效(静脉注射前列环素、腺苷或吸入一氧化氮)的患者才应考虑长期口服钙通道拮抗剂治疗。
3.4.2 ACEI/ARB
   研究表明ACEI对不同患者效果不同,如应用不当反而会加重病情〔14〕。在左向右分流型先天性心脏病早期,肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭时应用最合适,此时对肺血管的舒张作用远远小于体循环,可以降低异常增高的体循环阻力而不改变肺循环阻力,从而减少左向右分流量,减缓肺动脉高压的形成;当仅有肺动脉高压而无心力衰竭时或发展到阻力型肺动脉高压阶段时则不宜使用。此时肺循环阻力高而体循环阻力不高,不仅不能减少左向右分流量和改善血流动力学,还有可能导致右向左分流增加,血氧饱和度更低。
3.4.3 其它:①硝酸甘油:研究发现静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度(5.0μg/kg·min)时才能够降低肺动脉压力,吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降,而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油简单、有效、选择性强,可能为肺动脉高压的治疗提供新的途径〔15〕。②其它药物〔16〕:洋地黄制剂、利尿剂、抗凝药等。于PAH同时伴有左心衰竭时最有价值,强心甙治疗单纯右心功能不全的价值存在争议。目前尚没有资料能真正支持PAH的抗凝治疗,仅有两个小样本的研究对华法令进行过评估,推荐控制INR在1.5和2.5之间。
3.5 高度肺选择性肺血管扩张药物〔16〕
   度肺选择性使药物可显著降低肺动脉压力而不影响体循环压力;而吸入性肺内选择性使药物可选择性扩张肺内病变血管,获得更好疗效。
   目前开发研制的应用前景良好的代表性药物主要有三种:①吸入用的前列腺素类药物:伊洛前列素(iloprost);②内皮素受体拮抗剂:波生坦(bosentan);③5型磷酸二酯酶抑制剂:西地那非(sildenafil)等。这些新型扩张肺动脉压力药物均具有良好的肺选择性和/或肺内选择性,可显著降低肺动脉压力而不影响体循环压力,初步临床试验取得令人鼓舞的结果。多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验证实这些药物可显著改善血流动力学参数,提高重度患者的运动耐量和生存时间〔16-20〕。但这些药物目前价格均十分昂贵,使其广泛的应用受到限制。
3.5.1 吸入型前列腺素类药物——伊洛前列素〔16〕
   商品名万他维,2004年12月美国FDA批准上市,用于治疗心功能NYHA分级III 或IV级的肺动脉高压。其药物输送系统产生适宜大小的雾化颗粒以确保雾化颗粒的沉积,从而提高了肺选择性。缺点是作用时间相对较短,最多需要每天吸6~12次。副反应包括咳嗽和与体循环扩张有关的症状,晕厥在吸入伊洛前列环素的患者中更常见。具有腹泻、血小板减少、高血压、脸红等药物不良反应,多轻微。
3.5.2 内皮素受体拮抗剂——波生坦〔16〕
   低肺动脉高压的能力不如依前列醇,均经肝脏代谢,30%的患者出现肝毒性甚至可引起较严重的药物性肝炎,故应定期监测肝功能的变化。
3.5.3 选择性5′- 磷酸二酯酶的抑制剂——西地那非〔19-20〕
   对正常和病变肺组织均具有明显血管扩张作用,而对体循环压力无明显影响,可应用于特发性肺动脉高压、先心病合并的肺动脉高压、肺病和新生儿的肺动脉高压。
3.5.4 NO吸入疗法〔16〕
   NO半衰期极短,吸入后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐,直接进入血管平滑肌细胞,使细胞内cGMP升高和细胞外游离钙离子浓度增加,从而松弛血管平滑肌细胞,显著降低肺动脉压和肺血管阻力,改善肺血流/通气比,但不影响体循环动脉压。还有证据表明NO对病变血管扩张优于正常血管,具有良好肺内选择性。因此,吸入NO可能是治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的一种颇有价值的方法,但是NO吸入需呼吸机支持,费用高,仪器操作复杂,长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生,且中断吸入后引起血流动力学恶化。高剂量吸入NO也有一定的毒副作用,因此限制了其临床的广泛应用。
3.6. 联合治疗
   理论上联合吸入性前列腺素、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和吸入一氧化氮可利用药物的不同作用机制使临床效用最大化,但昂贵的价格限制了其联合使用,疗效也需要大样本的、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的研究来证实。
3.7.肺移植或心肺联合移植〔21-22〕
   目前全世界共开展心肺移植3 000例左右,每年以155~200例增加,年龄从新生儿到59. 3岁. 治疗肺动脉高压常用的方法是心肺移植,双肺移植,如有必要同时行心脏缺损修补。心肺联合移植术后的早期( 30 d内)死亡率高达26. 2%,随着经验的积累和移植免疫学和抗排斥反应治疗的发展,术后早期死亡率下降至10%~20%. 但由于受供体来源、抗排斥反应治疗和伦理道德问题限制,目前肺移植或心肺联合移植应用较少.

    2013/3/29 11:05:08     访问数:725
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