华法林的监测及用药方法

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]
   一、华法林的作用机制
   肝脏合成的凝血蛋白:II、VII、IX、X和抗凝蛋白:蛋白C(PC)、蛋白S(PS)需要经过羧化过程才能具备完全活性,此羧化过程需要VK的还原形式(维生素KH2)、分子氧和二氧化碳。维生素K拮抗剂(VKA)通过抑制参与VK还原的酶活性减少VKH2的生成,抑制体内凝血蛋白的羧化和活化过程,使其停留在有抗原无活性阶段(图1)。正常情况下,VKA主要影响凝血蛋白II、VII、IX和X的活化,对PC和PS影响较小,因此使用华法林起抗凝作用。
   VKH2和VK环氧化物之间的氧化还原反应涉及一对还原酶,第一个VK环氧化物还原酶(KO还原酶)对香豆素类敏感,而VK还原酶(K还原酶)不够敏感,因此,香豆素的抗凝效果能够被低剂量VK1克服(phytonadione) 。
   华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓, 抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于已经形成血栓的清除。
   
   
   图1 华法林的作用机制
   二、华法林的药效学和药代动力学
   华法林口服生物利用度好,起效和作用时间可以预测,在健康个体,口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h,在血浆中主要与白蛋白结合。
   胎儿血药浓度接近母体值,但人乳汁中未发现有华法林存在。
   华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚,代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。
   华法林的剂量反应关系变异很大,受许多因素影响,因此需要严密监测。
   抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内,但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时,因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。
   急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素,两者交叉至少4日后才可停用肝素类(最好维持INR于治疗范围两日以上),以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。
   三、华法林的监测
   外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物,然后激活因子X,活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa)。华法林主要影响外源性凝血系统,因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整用药剂量。
PT检测是在体外将类似组织因子的试剂(凝血活酶,thromboplastin)和Ca2+加入到枸橼酸抗凝血浆中(不含组织因子和Ca2+),启动外源性凝血系统,观察血浆凝固的时间,此时间(PT)代表的是血浆外源性凝血系统的活性。
   由于PT检测过程中使用试剂(凝血活酶)的促凝活性或敏感性不同,致使对维生素依赖性凝血因子下降的反应时间不一致,因此同一份血浆使用不同试剂检测,得出的PT值不同,无法进行比较。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI,其中ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶(试剂)的促凝活性(敏感性)。PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。
   采用标准化了的PT(INR)来反映抗凝的效果,使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同,临床便于比较。但每一批试剂必须标出它的ISI,这样才可以据此计算出INR。
   高敏感试剂的ISI接近1,PTR大致相当于INR;使用低敏感试剂测定结果轻微的误差就可能使得计算结果变化很大,因此,临床推荐使用高敏感、ISI接近1的试剂。College of American Pathologists推荐INR测定中至少使用中度敏感(ISI<1.7)的凝血活酶试剂,并且ISI需要经过当地实验室仪器校正(local ISI)。
   平均正常血浆PT的测定非常重要,一旦存在误差必然影响到INR结果,尤其当使用不太敏感的试剂时。平均正常血浆PT应使用同一批试剂在同一台仪器上测定。血浆抗凝剂枸橼酸的含量也影响INR测定结果,血浆枸橼酸含量越高INR就越高。使用3.2%浓度的枸橼酸和尽量将试管充满,以减少对INR的影响。
   INR不但用来监测华法林用药,有报道显示,INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况。
   四、华法林的用药和剂量调整
   中国人华法林的初始剂量建议为3mg,目标INR依病情而定,一般为2.0~3.0;大于75岁的老年人和出血的高危患者,初始剂量应从2mg开始,每天一次口服,目标INR可以调低至1.6~2.5。
   不推荐使用初始冲击量,否则可能使蛋白C活性下降,造成一过性高凝状态,甚至导致血栓合并症。
   应了解病人的年龄,身体状况,患病史,治疗和用药史,生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症,多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林,但试验证明这种方法效果不好,也不是绝对安全。
   对于住院患者,第1和第2次服用后没有必要查INR,第3次服药后开始每日测定INR,如果连续2日INR在治疗范围(TTR),改为每周2次,1周后如果INR稳定,即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量,尽快使INR达到治疗范围。
   对于门诊患者,用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d。我们的观察证明,起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查1次INR。
   增加监测次数或者配合床旁(POCT)仪器患者自测(PST)INR,可能会增加INR在目标范围的百分比;如果INR不稳定应增加监测的次数,同时寻找原因。
   如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定,偶尔出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。
   五、影响INR的部分因素
   许多因素,包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药,都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时,如感冒病人服用阿司匹林,因故停用药物或者服药不规则时,应额外多做几次INR,以便及时调整药物剂量,维持INR在治疗的目标范围以内。老年人患病和同时用药的情况较多,出血的风险也大,可适当增加监测的密度。
   某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍,对华法令的反应增强。高代谢状态,如甲状腺功能亢进,增加凝血因子的代谢,增强华法令的疗效。
   维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效,从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度,病人有必要保持饮食的相对平衡,尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。
   六、华发林应用的初始剂量
   服用华法林后,PT变化常出现用药最初的2~3天以内,此时主要反映的是凝血因子VIIa的下降;而真正的抗栓效果依赖于因子IIa的下降,一般在之后数日内出现。如果需要快速抗栓,则应同时应用肝素(低分子肝素),直到INR连续2日在治疗范围,停用肝素,继续使用华法林。
   初始用药不推荐大剂量,因为蛋白C半衰期短,大剂量会过多过快消耗蛋白C,而因子II由于半衰期很长,加大华法林剂量也不能迅速下降,这样反而会导致早期一过性的高凝状态,甚至形成血栓带来风险,尤其在蛋白C水平较低的患者更是如此。
   如果不需要急性抗栓,如在慢性非瓣膜病房颤患者,不需要同时应用肝素或者低分子肝素,也没有必要住院,门诊用药和监测就可以了。如果可疑蛋白C缺乏,则应在抗凝之初常规同时应用肝素,以避免可能的高凝状态带来的危害。
   七、华法林的剂量范围
   华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现,INR小于2.0,脑卒中明显增加;如INR小于1.5,则华法令几乎无效。多数情况下华法林不与其他抗栓药物合用,抗凝强度维持目标INR于2.5(范围2.0-3.0)。如INR大于3.0,出血事件增加,大于5.0出血事件急剧增加。
   ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞,静脉血栓栓塞的预防和治疗,生物瓣换瓣,主动脉机械瓣换瓣,目标INR为2.5,范围2.0~3.0。对于二尖瓣部位的机械瓣,ACCP推荐维持INR 2.5~3.5,如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者,还要加用阿司匹林。
   固定小剂量华法林(1mg/日)单用或者与阿司匹林合用预防房颤发生脑卒中无效。对于急性心肌梗死患者,如为外周动脉或静脉血栓栓塞的高危病人,如前壁心肌梗死、严重左室功能不全、充血性心力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病史、二维超声发现心室内附壁血栓和房颤患者,建议采用华法林预防静脉血栓栓塞,目标INR为2.5(2.0~3.0)。对于急性冠状动脉综合征预防再发生心血管事件(二级预防),两项随机试验研究显示高强度华法林(INR 3.0~4.0)比阿司匹林更有效,至少与中等强度华法林(INR 2.0~2.5)加阿司匹林一样有效和安全,而低强度华法林(INR 1.5~2.5)与阿司匹林合用并不比单用阿司匹林更好。在高危男性(一级预防),低强度华法林(INR 1.3~1.8)单用或与阿司匹林合用能有效预防发生心肌梗死。
   对于DVT的一级预防,固定小剂量的华法林(1mg/日)对于中高危患者无效;低危患者如预防留置导管血栓形成,固定小剂量华发林的效果有争议或者不肯定。对于DVT的二级预防,近来有研究显示,常规抗凝(INR2.0~3.0)6个月以后接着使用较低剂量(目标INR 1.5~2.0)的华法林,与安慰剂比较对于DVT的长期预防有效。但另外一项研究显示,INR1.5~2.0对于DVT的二级预防效果不如INR 2.0~3.0。
   维持同样INR水平需要的平均华法林剂量在中国人和西方白种人有差别。白种人平均维持剂量约为5mg/日左右,推荐的起始剂量为平均维持剂量,即5mg/日;我们的研究发现,中国人群华法林抗栓维持INR 2.0~3.0的平均维持剂量为3.45mg/日,中国人推荐的起始剂量3mg/日。对于中国人瓣膜病换瓣术后和非瓣膜病性房颤合适的INR范围一直存在争论,争论的主要原因在于缺乏可靠的随机对照研究结果。我们的在700余例口服华法林,平均随访3年多的观察性研究发现,维持INR在2.0~3.0对于中国人安全性完全可以接受。至于中国人群是否较低的INR水平就能有效预防血栓栓塞需要进一步的研究或者需要等待大规模随机试验的结果。
   八、血栓防治门诊(抗凝门诊)
   血栓相关疾病分布在不同的科室,许多疾病过程伴随血栓形成,临床情况千差万别,处理各不相同。我国多数医院没有血栓科或者相关的门诊,也缺乏从事血栓防治的专门人员。门诊是血栓相关疾病一级预防、诊断和二级预防的主要场所,为保证抗栓的效果和提高抗栓的安全性,需要成立专科门诊。血栓防治门诊的任务也不只限于抗凝和用药。
   总体上,我国医务人员和公众对血栓栓塞的认知率还比较低,往往重治疗轻预防,重视高新技术轻视基础防治错略,忽视生活方式的改变和有效的一级及二级预防。血栓防治用药方法复杂和难以掌握,风险大,责任重,我国还缺乏有效的抗栓管理系统,缺乏社会力量支持。
   血栓防治门诊需要专门医师负责,对患者集中诊治和管理,一旦出现并发症,应全天候得到处理。
   血栓防治门诊负责医师的培训,我们从2002年起每年至少举办一次的血栓防治继续教育,收效非常显著。对于公众和患者,应通过各种方式提高对血栓的认知程度,强化一级和二级预防的概念,让患者知道房颤可以发生脑卒中,静脉血栓栓塞后应该预防复发。
   口服华法林的患者必须采用INR来监测和调整华法林用药的剂量,以保证抗栓的效果和安全性。血栓防治门诊的专业性非常强,应配备专门医师,具备INR检测的仪器。INR检测包括在中心实验室(检验科)、床旁快速检测和病人购买仪器在家里检测。血栓防治门诊需要对相关人员不断进行培训和继续教育,负责患者的用药和监测,对患者进行相关教育和长期随访,及时发现和处理不良反应。
   血栓防治门诊能够改善医生对抗凝的控制,减少INR测定次数,改善患者用药依从性,减少用错药的几率;改善医护人员的工作效力,改进资源利用的效力,起到良好的社会和经济效益。
   血栓防治门诊相关培训计划应该包括:相关知识和血栓基础;用药方法及其监测;病人管理的方法;数据库使用, 数据登记、处理和统计;与病人沟通和说服病人的技巧;宣传教育的能力和技巧等。
   九、患者自我管理(patients self management, PSM)
   对于许多患者,血栓防治是一项长期甚至终生的任务,每月一次华法林监测对于许多患者和家庭有诸多困难和不便,有时甚至是不可能实现的,血栓防治门诊为患者自我管理提供了可能。
   患者自我管理就是日常在自己家里测定INR和调整华法林用药剂量,但患者自我管理必须建立在血栓防治门诊基础之上,一旦遇到问题,患者还必须来门诊进行处理,华法林剂量的调整也必须依赖专门的负责医生的指导。
   患者自我管理仅适用于部分患者,是有可靠依托(血栓防治门诊)的“自我管理”。患者或其家属必须接受相关培训并且合格,能够独立进行INR监测和一般的剂量调整,并能够对风险有一定的判别能力。
   十、抗凝治疗的进展
   抗凝(血酶)药物对于静脉血栓栓塞的预防、急性治疗和长期治疗以及房颤和换瓣病人预防血栓栓塞是抗血小板药物不能够替代的;对于动脉血栓的急性治疗、心脏血管手术和血管介入操作,抗凝也是必须。
   普通肝素、低分子肝素和华法林是目前抗凝治疗的主要用药,华法林是迄今上市或者市售的唯一口服抗凝药物。戊糖将取代低分子肝素作为VTE高危和极高危患者的预防药物,对于ACS的治疗戊糖也将与低分子肝素争夺市场。口服的因子IIa和因子Xa抑制剂起效更快,一天一次用药,无需监测,有望取代华法林作为VTE预防和长期治疗用药,对于外周动脉栓塞性疾病的预防,新的口服制剂也必将取代华法林;对于VTE的治疗,口服的因子Xa抑制剂也有可能成为肝素类的替代药物。口服的因子IXa抑制剂也已经进入临床试验,在保证效果的同时,有可能成为最为安全的抗凝制剂。
   我们今天所处的时代是抗凝药物取得突破发展的时代,可以说我们已经进入了后华法林时代(late stage of warfarin),相信不久将来,我们即将迎来华法林后时代(post-warfarin era);但无论如何华法林是个好药,但必须用好,否则可能成为毒药。
    2013/3/19 22:05:55     访问数:4185
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2013/3/20 22:52:11
刘光强:笔误(华法林初始剂量为10mg)
2013/3/20 22:49:21
刘光强:有些与ACCP-9有冲突,如初始华法林剂量最初二日为10mg/日,监测INR稳定后3个月一次等?
2013/3/20 11:19:39
张永华:很好,学习了。
2013/3/20 8:59:45
李建民:谢谢,非常实用
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏