妊娠期间抗凝及华法林的使用

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]
   妊娠和分娩相关的血栓防治涉及静脉血栓栓塞(VTE)的预防和治疗;机械瓣置换后预防和治疗外周动脉栓塞;预防存在抗磷脂抗体或者其他易栓症患者,和先前发生妊娠合并症的孕妇发生或者再次发生妊娠合并症。
   对于准备妊娠和已经怀孕的患者,应当充分估计抗栓的获益和风险,考虑到抗栓对母亲和胎儿两方面的影响。理想抗栓应有效预防和治疗妊娠相关血栓栓塞和妊娠合并症,同时避免孕妇和胎儿的严重出血合并症,避免药物对胎儿发育的不良影响。
   一、妊娠和分娩前后抗栓用药
   妊娠分娩前后用于血栓防治的药物包括肝素类,香豆素类和阿司匹林。肝素类药物是间接的凝血酶抑制剂,同时抑制凝血酶的产生和活性,包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子肝素(LMWH);香豆素类药物抑制肝脏合成的凝血因子II、VII、IX和X的活化,代表药物是华法林;阿司匹林是血小板环氧化酶抑制剂,通过抑制血小板聚集抗血栓。
   1.肝素类抗凝药物
   普通肝素半衰期短,皮下注射生物利用度差,抗凝效果难以预测。低剂量普通肝素(LDH)仅用于低、中危患者静脉血栓栓塞的预防,用法是5000U每12小时皮下注射。中等剂量的普通肝素(Moderate-dose UFH)一般用于高危患者静脉血栓栓塞的预防,用法是每12小时皮下注射,调节剂量维持目标抗-Xa水平在0.1 ~ 0.3 U/mL。调节剂量的普通肝素(Adjusted-dose UFH)一般用于静脉血栓栓塞的治疗或血栓栓塞高危患者的预防,用法是每12小时皮下注射,调节剂量维持两次治疗间期目标APTT在治疗范围内。静脉普通肝素仅用于静脉血栓栓塞的治疗,用法是先静脉推注,然后连续静脉滴注,维持APTT在治疗范围内。
   低分子肝素皮下注射生物利用度好,半衰期较普通肝素延长,抗凝效果可以预测,常规应用一般不需要监测。大规模临床试验证实,低分子肝素无论用于VTE的预防还是治疗,都至少与普通肝素一样安全和有效。
   预防剂量的低分子肝素用于VTE的预防,如达肝素5000U每日一次皮下注射或者依诺肝素40mg每日一次皮下注射。中等剂量低分子肝素用于较高危患者VTE的预防,如达肝素5000U每12小时皮下注射或者依诺肝素40mg每12小时皮下注射。调节剂量的低分子肝素指按体重调节全治疗剂量的低分子肝素,每日一次或者两次皮下注射,如达肝素200U/kg或者亭扎肝素175 U/kg每日一次,达肝素100 U/kg或依诺肝素1 mg/kg每12小时皮下注射,那曲肝素或者国产博普青每次0.1ml/10kg,每12小时皮下注射。由于孕妇低分子肝素的半衰期缩短,至少在治疗初期首选每日两次用药。
   肝素类药物不能通过胎盘屏障,对胎儿没有影响,但可能会导致胎盘子宫壁交界区的出血。肝素抗凝期间孕妇严重出血的发生率约为2%,而低分子肝素严重出血罕见。
   妊娠期间长期使用肝素类药物治疗和预防价格较为昂贵,须长期皮下注射用药,存在注射局部疼痛、出血和过敏反应等并发症,存在严重出血、骨质疏松和肝素诱发血小板减少症(HIT)的风险,但低分子肝素骨质疏松和HIT并发症的发生率明显少于普通肝素。
   在肝素开始使用后5~15日,如果血小板计数<100×109/L或者<基线值的50%,应考虑发生了免疫介导的血小板减少症(HIT);如果近期使用过肝素,发生的时间会提前。此时如果需要持续抗凝,可以使用达那唑(danaparoid)替代普通或者低分子肝素。达那唑是一种类肝素,不通过胎盘屏障,与普通肝素的免疫交叉反应较少。直接凝血酶抑制剂在非妊娠患者可以用来发生HIT患者的继续抗凝,但在妊娠妇女,这类药物可以通过胎盘屏障,尚未对其安全性和效果进行过评价。
   肝素诱发的骨质疏松发生在长期使用肝素时,据报告有症状脊椎骨折的发生率大约2~3%,骨密度明显下降的发生率约30%。
   2.华法林
   华法林能够自由地通过胎盘屏障进入胎儿体内,有导致胎儿出血和引起胎儿发育畸形的潜在风险。胎儿抗凝有引起出血的风险,尤其在分娩期。华法林导致的胚胎病包括鼻发育不良和/或点彩样骨骺及神经系统发育异常,前(两)者发生在妊娠前3月,而神经系统发育异常可以发生在妊娠的任何3月期。一般认为在妊娠的头6周使用华法林对胎儿是安全的,但在6~12周使用有引起胚胎病的风险。
   长期口服华发林者,在妊娠的头6周以内停用华发林胎儿发生合并症的风险非常小。可以在确认妊娠的6周以内停用华发林,并以调整剂量的普通肝素或者低分子肝素替代。另一种处理办法是在打算怀孕之前停用华发林,代之以肝素或者低分子肝素。
   产后应至少应用华法林4~6周,开始时与普通肝素或者低分子肝素重叠,直到INR达标时停用肝素。
   3.阿司匹林
   低剂量阿司匹林(60 ~ 150 mg/d)在妊娠的第二和第三个3月期无论对于母亲还是胎儿都是安全的,较大剂量的阿司匹林或者在孕期第一个三月期使用其安全性还不清楚。
   肝素类药物和华法林都不能出现乳汁中,因此胎儿出生后哺乳的母亲使用抗凝药物对新生儿是安全的。
   用于VTE预防的措施还包括机械方法,如分级加压弹力袜(graduated compression stocking,GCS),弹力袜也是预防深静脉血栓形成患者血栓后综合征的主要措施。
   二、孕期静脉血栓栓塞的治疗
   一旦确认VTE的诊断,有两种抗凝方法供选择:(1)静脉普通肝素(静推接静点)连续5日,维持APTT在治疗范围内,接着是调整剂量的普通肝素或者低分子肝素,直到孕期末;(2)整个孕期使用调整剂量的低分子肝素。产后抗凝至少维持6周。妊娠期由于因子VIII和纤维蛋白原的增加,低分子肝素的半衰期缩短,推荐一日两次给药方案。随着孕期的进展,孕妇体重增加,可以按体重相应增加低分子肝素的剂量;也可以在上午注射后3~4小时测定抗因子Xa活性,使其维持在0.5 ~ 1.2 U/mL。为减少分娩过程中出血的可能性,在预期分娩或者剖宫产之前的24小时停用调整剂量的普通肝素或者低分子肝素。如果出现自然分娩,使用普通肝素者应监测APTT,如果APTT过高,可以考虑使用鱼精蛋白适当中和。
   如为复发VTE的极高危患者(如两周内的近端DVT),可在妊娠末期使用静脉普通肝素,并在预期分娩前的4~6小时停用,以缩短抗凝不足的时间间期。也可以在预期分娩或者剖宫产前1周置入临时的腔静脉滤网,并在产后移除,术后抗凝应至少维持6周。
   三、孕期静脉血栓栓塞的预防
   VTE的发生和复发都与危险因素相关,存在长期或者难以逆转危险因素的患者与存在短暂和可逆危险因素的患者比较更容易复发,近端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)相对于远端DVT更容易复发。VTE发生的危险因素包括短暂的危险因素,如手术和创伤;持续的危险因素,如恶性肿瘤、慢性炎症性肠病、因瘫痪长期卧床;特发性,缺乏可识别的危险因素。是否发生VTE取决于危险因素的有无、多少、强弱、持续时间和是否可逆。
   相对于非孕期个体,孕期妇女发生静脉血栓栓塞的风险增加,大约90%的DVT发生在左腿。剖宫产相对于经阴道产VTE的风险增加,尤其是急诊剖宫产。
   易栓症(thrombophilia)是遗传性的血液因子异常,包括凝血物质增多或者活性增强,抗凝物质减少或者活性减低,或者两者同时存在,导致血栓容易形成。
   1.先前VTE和妊娠
   根据危险因素和发作情况,需要考虑进行抗凝预防VTE的孕妇包括以下几种情况:(1)因短暂危险因素导致的单次VTE;(2)单次特发性VTE,未接受长期抗凝治疗;(3)单次VTE和实验室证实的易栓症,未接受长期抗凝治疗;(4)多次(2次或2次以上)发生VTE,和/或接受长期抗凝治疗;(5)无VTE病史,但存在易栓症。
   临床应根据危险因素和发作情况决定在妊娠期间是否行抗凝预防以及抗凝的强度。
   (1)如不存在易栓症,并且既往VTE由短暂危险因素导致,危险因素已经消除,一般不需要常规抗凝。如果先前VTE与妊娠或者雌激素有关或者存在额外危险因素(如肥胖),建议孕期抗凝。
   (2)单次特发性VTE,未接受长期抗凝治疗的患者,建议应用预防剂量的低分子肝素,或低剂量肝素,或中等剂量普通肝素,或临床观察加产后抗凝。
   (3)在发生单次VTE的患者,实验室证实患易栓症或存在血栓家族史,并且未接受长期抗凝治疗,建议使用预防剂量或中等剂量的低分子肝素,或者低剂量或中等剂量的普通肝素,加上产后抗凝。
   (4)在抗凝血酶缺乏的女性,混合性的杂合子凝血酶原G20210A和因子V Leiden突变,纯合子突变并有VTE病史,建议中等剂量的低分子肝素或者中等剂量的普通肝素。
   (5)在多次(2次或2次以上)发生VTE,和/或接受长期抗凝治疗的患者,建议使用调整剂量的普通肝素或低分子肝素抗凝,产后长期抗凝。
   (6)在所有既往DVT患者,建议在孕期和产后常规使用分级加压弹力袜。
   此处调整剂量的低分子肝素是指峰值(注射后3~4小时)抗-Xa水平达到0.2 ~ 0.6 U/mL。低剂量普通肝素(5000U SC q12h)往往不可能可靠地产生有效的抗栓水平,增加剂量使得肝素水平达到0.1 ~ 0.2 U/mL能更可靠的预防VTE的发生,一般为10 000U bid。
   2.易栓症和妊娠期间VTE
   大约50%的妊娠期VTE与存在易栓症有关,而妊娠总体VTE发生率约为1:1000。除抗凝血酶缺陷、纯合子因子V Leiden突变(绝对风险9~16%)和混合缺陷(绝对风险4%)以外,多数易栓症发生VTE的风险并不太大。在存在高同型半胱氨酸血症的非妊娠个体,发生VTE的风险增加,但与孕期VTE的关系尚不明确,可能与西方许多孕期女性添加叶酸有关。
   对于无先前VTE的易栓症患者孕期是否抗凝预防VTE仍存在争议。
   抗凝血酶缺陷女性,混合性杂合子凝血酶原G20210A和因子V Leiden突变,和这些情况的纯合子病例,即便无先前VTE病史,也建议积极抗凝预防。其他易栓症无先前VTE病史,可以在孕期严密观察,或者使用预防剂量的低分子肝素或低剂量肝素,产后继续抗凝。
   3.与剖宫产相关的VTE
   剖宫产相对于阴道产VTE发生率增高,同时存在其他危险因素,如先前VTE、易栓症、年龄>35岁、肥胖、长时间卧床、和共存内科疾病,会加重发生VTE的风险。
   推荐在中危患者于剖宫产期间和以后使用分级加压弹力袜;对于高危患,应使用预防剂量的低分子肝素或普通肝素。
   四、易栓症与妊娠合并症
   易栓症相关的妊娠合并症包括胎儿毁损(fetal loss)、宫内生长限制(IUGR)、先兆子痫(preeclampsia)、胎盘剥离(abruption)、和宫内死亡。如果反复流产、死胎或者反复发生先兆子痫,应筛选易栓症或抗磷脂抗体综合征相关指标。
   高同型半胱氨酸血症和血清叶酸水平降低可能与反复自发性流产相关,于孕前开始,整个孕期补充叶酸对此类患者有益。
   抗磷脂抗体(APLA)综合征患者血栓形成和流产的风险增加,反复发生流产者可联合使用低剂量肝素和低剂量阿司匹林,能有效降低流产率,预防剂量的低分子肝素也可能有效。可以血凝法(狼疮抗凝物)或免疫法(抗心脂抗体)检测抗磷脂抗体综合征。
   易栓症患者反复发生妊娠合并症,应使用低剂量阿司匹林加上低剂量肝素或者预防剂量的低分子肝素,同时建议产后继续抗凝。
   抗磷脂抗体综合征患者有DVT病史,由于复发率高,一般需要长期抗凝。建议在孕期使用调整剂量的低分子肝素或者肝素加上低剂量阿司匹林,产后长期口服华法林抗凝治疗。
   抗磷脂抗体综合征患者虽无先前VTE或者妊娠合并症,孕期发生血栓和妊娠合并症的危险增加,根据情况采取下列预防措施:严密监测,低剂量肝素,预防剂量的低分子肝素和/或低剂量阿司匹林75 ~ 162 mg/d。
   五、人工瓣膜置换者妊娠期间抗凝
   一项回顾性调查显示换瓣孕妇华法林是安全的,无相关胚胎病发生,使用肝素比华法林更多发生血栓栓塞和出血并发症。
   一项文献的系统回顾(systemic review)将孕妇分为三种处理方法:孕期全程使用华法林(欧洲推荐的做法);孕6~12周以普通肝素替代华法林;孕期全程使用普通肝素。结果显示,孕期全程使用华法林存活胎儿出生时胚胎病的发生率约6.4%;6~12周肝素替代可以消除发生胚胎病的风险,总体上三组胎儿毁损的机率相似。母亲总的死亡率2.9%,严重出血发生率2.5%,主要发生在分娩时。孕6~12周使用普通肝素替代华法林虽能降低胚胎病的发生率,但增加血栓栓塞并发症的风险。全程使用华法林瓣膜血栓和系统栓塞的风险最低(3.9%),而6~12周以肝素替代华法林瓣膜血栓形成的发生率为9.2%。
   有小规模观察显示低分子肝素在孕期抗凝中可能增加瓣膜血栓的机会,但并无大规模试验支持这种结果,由于其药代动力学优点,低分子肝素仍然是孕期抗凝可以选择的药物,但美国FDA未批准任何一个低分子肝素用于机械瓣置换术后的抗凝。
   肝素类药物血栓合并症增加可能与抗凝不足有关,也可能在人工瓣膜置换孕妇肝素预防栓栓塞的效果不及华法林。
   日前以下三种抗凝方案都是可以接受和应用的:(1)孕6~12周和产前2周以肝素或者低分子肝素替代,其他时期使用华法林;(2)全孕期调整剂量的普通肝素;(3)全孕期调整剂量的低分子肝素或者治疗剂量的低分子肝素。无论经阴道产还是剖宫产前,应该在分娩前12~24小时停用肝素或者低分子肝素。
   使用华法林多数情况下维持INR在2.5~3.5之间;两叶主动脉瓣(机械瓣)如无房颤和心衰,可以维持INR在2.0~3.0之间。
   换瓣者低剂量肝素不足以起作用,应使用调整剂量的普通肝素,初始用药一般为17,500 ~ 20,000 U q12h。两次皮下注射期间测定APTT,至少维持在正常上限的2倍,或者抗-Xa水平在0.35 ~ 0.70 U/mL之间。低分子肝素每日两次皮下给药,维持皮下注射4小时后抗-Xa水平在1.0 ~ 1.2 U/mL,或者直接采用厂家或者文献推荐的治疗剂量,并定期监测抗-Xa水平。特别高危的患者,还可以在抗凝的基础上加用小剂量阿司匹林75 ~ 162 mg/d,但应意识到出血的风险会增加。
   产后恢复使用华法林长期抗凝,方法是产后6~12小时低分子肝素和华法林同时使用,INR达到目标范围连续两日停止应用低分子肝素,继续使用华法林抗凝。
    2013/3/19 19:59:03     访问数:3123
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2013/3/19 21:07:17
张德鹤:学习了
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