华法林的用药和监测

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]
   一、华法林的监测
   外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物,然后激活因子X,活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa)。华法林主要影响外源性凝血系统,因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。
   PT检测是在体外将类似组织因子的试剂(包括Ca2+离子)加入到血浆中(不含组织因子和Ca2+),启动外源性凝血系统,观察血浆凝固的时间,此时间(PT)代表的是血浆外源性凝血系统的活性。
   由于PT检测过程中使用的试剂的促凝活性不同,因此同一份血浆使用不同试剂检测,得出的PT值不同,无法进行比较。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI,其中ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶(试剂)的促凝活性(敏感性);PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。
   采用标准化了的PT(INR)来反映抗凝的效果,使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同,临床便于比较。但每一批试剂必须标出它的ISI,这样才可以据此计算出INR。
   高敏感试剂的ISI接近1,PTR大致相当于INR;使用低敏感试剂测定结果轻微的误差就可能使得计算结果变化很大,因此,临床推荐使用高敏感、ISI接近1的试剂。College of American Pathologists推荐INR测定中至少使用中度敏感(ISI<1.7)的凝血活酶试剂,并且ISI需要经过当地实验室仪器校正(local ISI)。
   平均正常血浆PT的测定非常重要,一旦存在误差必然影响到INR结果,尤其当使用不太敏感的试剂时。平均正常血浆PT应使用同一批试剂在同一台仪器上测定。血浆抗凝剂枸橼酸的含量也影响INR测定结果,血浆枸橼酸含量越高INR就越高。使用3.2%浓度的枸橼酸和尽量将试管充满,以减少对INR的影响。
   INR不但用来监测华法林用药,有报道显示,INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况。
   二、华法林的用药和剂量调整
   中国人华法林的初始剂量建议为3mg,目标INR依病情而定,一般为2.0~3.0;大于75岁的老年人和出血的高危患者,初始剂量应从2mg开始,每天一次口服,目标INR可以调低至1.6~2.5。
   不推荐使用初始冲击量,否则可能使蛋白C活性下降,造成一过性高凝状态,甚至导致血栓合并症。
   应了解病人的年龄,身体状况,患病史,治疗和用药史,生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症,多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林,但试验证明这种方法效果不好,也不是绝对安全。
   对于住院患者,第1和第2次服用后没有必要查INR,第3次服药后开始每日测定INR,如果连续2日INR在治疗范围(TTR),改为每周2次,1周后如果INR稳定,即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量,尽快使INR达到治疗范围。
   对于门诊患者,用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d。我们的观察证明,起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查1次INR。
   增加监测次数或者配合床旁(POCT)仪器患者自测(PST)INR,可能会增加INR在目标范围的百分比;如果INR不稳定应增加监测的次数,同时寻找原因。
   如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定,偶尔出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。
   许多因素,包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药,都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时,如感冒病人服用阿司匹林,因故停用药物或者服药不规则时,应额外多做几次INR,以便及时调整药物剂量,维持INR在治疗的目标范围以内。老年人患病和同时用药的情况较多,出血的风险也大,可适当增加监测的密度。
   三、关于华发林应用的初始剂量
   服用华法林后,PT变化常出现用药最初的2~3天以内,此时主要反映的是凝血因子VIIa的下降;而真正的抗栓效果依赖于因子IIa的下降,一般在之后数日内出现。如果需要快速抗栓,则应同时应用肝素(低分子肝素),直到INR连续2日在治疗范围,停用肝素,继续使用华法林。
   初始用药不推荐大剂量,因为蛋白C半衰期短,大剂量会过多过快消耗蛋白C,而因子II由于半衰期很长,加大华法林剂量也不能迅速下降,这样反而会导致早期一过性的高凝状态,甚至形成血栓带来风险,尤其在蛋白C水平较低的患者更是如此。Harrison等和Crowther等发现,住院患者华法林初始平均剂量5mg/日常在4或者5天INR达到2.0,与10mg/日的初始剂量比较过度抗凝的情况明显减少。然而Kovacs等发现,因DVT住院患者最初两天使用10mg华法林与5mg比较,能够更快地达到INR的治疗水平(提前1.4天),而过度抗凝的情况不增加。基于以上,ACCP 2004年推荐多数患者在最初的1或者2天初始剂量5~10mg/日,以后根据INR的反应来调整(Grade 2B),但在>60岁的老年人,随年龄华发林的清除减低,初始剂量应5mg。
   我国的情况与国外有所不同,西方人群维持INR在2.0~3.0之间的平均华法林剂量约为5mg左右,而我国平均剂量3mg多些,依此类推,我国推荐的华法林初始剂量应为3mg/日。国内也有人尝试增加初始剂量至5mg/日,发现能够加快达标的速度,但还需要进一步证实其安全性。另外,初始较大的起始剂量也必须是在住院的患者实施,因为在病房可以连续方便地监测和调整华法林的剂量,门诊患者不可尝试大的起始剂量。在没有充分依据和很好经验的情况下,目前不建议较大的初始剂量。对于年龄超过75岁,患肝脏疾病,营养障碍,心衰或者出血的高危患者,还应减小初始剂量至2~2.5mg/日。
   如果不需要急性抗栓,如在慢性非瓣膜病房颤患者,不需要同时应用肝素或者低分子肝素,也没有必要住院,门诊用药和监测就可以了。如果可疑蛋白C缺乏,则应在抗凝之初常规同时应用肝素,以避免可能的高凝状态带来的危害。
   四、华法林的剂量范围
   华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现,INR小于2.0,脑卒中明显增加;如INR小于1.5,则华法令几乎无效。多数情况下华法林不与其他抗栓药物合用,抗凝强度维持目标INR于2.5(范围2.0-3.0)。如INR大于3.0,出血事件增加,大于5.0出血事件急剧增加。
   ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞,静脉血栓栓塞的预防和治疗,生物瓣换瓣,主动脉机械瓣换瓣,目标INR为2.5,范围2.0~3.0。对于二尖瓣部位的机械瓣,ACCP推荐维持INR 2.5~3.5,如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者,还要加用阿司匹林。
   固定小剂量华法林(1mg/日)单用或者与阿司匹林合用预防房颤发生脑卒中无效。对于急性心肌梗死患者,如为外周动脉或静脉血栓栓塞的高危病人,如前壁心肌梗死、严重左室功能不全、充血性心力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病史、二维超声发现心室内附壁血栓和房颤患者,建议采用华法林预防静脉血栓栓塞,目标INR为2.5(2.0~3.0)。对于急性冠状动脉综合征预防再发生心血管事件(二级预防),两项随机试验研究显示高强度华法林(INR 3.0~4.0)比阿司匹林更有效,至少与中等强度华法林(INR 2.0~2.5)加阿司匹林一样有效和安全,而低强度华法林(INR 1.5~2.5)与阿司匹林合用并不比单用阿司匹林更好。在高危男性(一级预防),低强度华法林(INR 1.3~1.8)单用或与阿司匹林合用能有效预防发生心肌梗死。
   对于DVT的一级预防,固定小剂量的华法林(1mg/日)对于中高危患者无效;低危患者如预防留置导管血栓形成,固定小剂量华发林的效果有争议或者不肯定。对于DVT的二级预防,近来有研究显示,常规抗凝(INR2.0~3.0)6个月以后接着使用较低剂量(目标INR 1.5~2.0)的华法林,与安慰剂比较对于DVT的长期预防有效。但另外一项研究显示,INR1.5~2.0对于DVT的二级预防效果不如INR 2.0~3.0。
   维持同样INR水平需要的平均华法林剂量在中国人和西方白种人有差别。白种人平均维持剂量约为5mg/日左右,推荐的起始剂量为平均维持剂量,即5mg/日;我们的研究发现,中国人群华法林抗栓维持INR 2.0~3.0的平均维持剂量为3.45mg/日,中国人推荐的起始剂量3mg/日。对于中国人瓣膜病换瓣术后和非瓣膜病性房颤合适的INR范围一直存在争论,争论的主要原因在于缺乏可靠的随机对照研究结果。我们的在700余例口服华法林,平均随访3年多的观察性研究发现,维持INR在2.0~3.0对于中国人安全性完全可以接受。至于中国人群是否较低的INR水平就能有效预防血栓栓塞需要进一步的研究或者需要等待大规模随机试验的结果。
    2013/3/19 19:56:47     访问数:1254
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