急性心肌梗塞溶栓疗法对血浆凝血活性影响的相关研究

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]
【摘要】 目的 探讨溶栓疗法对血浆凝血活性的影响。方法 连续37个急性心肌梗塞病人,不管是否接受溶栓治疗,于确定诊断后定期从外周静脉采血,酶联免疫双抗体夹心法测定血浆凝血酶修饰抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ modified,ATM)和D-二聚体(D-D)的动态变化。结果 溶栓开始2小时后,血浆ATM显著性增加(85.80±24.59 μg/L比23.22±10.59 μg/L,P<0.05),4小时达峰值(116.98±33.65μg/L),持续3日以上;血浆D-D于2小时即达到峰值(6.75±2.41 mg/L比2.59±1.27 mg/L,P<0.05),维持8小时以上,24小时以后恢复正常。在溶栓组病人,不同采血时刻血浆ATM和D-D的平均值呈明显正相关。未溶栓组病人血浆ATM和D-D浓度未见显著性变化。结论 溶栓疗法激活凝血系统,与血栓溶解的标志物(D-D)呈明显正相关。本研究应用的抗栓措施和抗栓剂不足以抑制凝血系统的激活,早期应用有效抗血栓药物可能抑制凝血系统的激活,减少血栓再闭塞的发生。
【关键词】急性心肌梗塞 溶栓疗法 凝血 抗栓疗法

STUDIES RELATED TO COAGULATION ACTIVATION AFTER THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
Xu Juntang, Hu Dayi, Weng Xinzhi.
The Heart Center, Beijing Red Cross Chaoyang Hospital, Beijing 100020, China

Objective This study was designed to dynamically observe the changes of haemostasis before and after thrombolytic therapy. Methods Consecutive 37 patients presenting with acute myocardial infarction were included, 28 of which matched with the inclusion criteria for thrombolysis. Upon the diagnosis of acute myocardial infarction established, blood sampling was performed periodically, and plasma ATM (antithrombin Ⅲ modified) and D-D(D-Dimer) determined by ELISA. Results Plasma ATM levels increased significantly(85.80±24.59μg/L vs 23.22±10.59μg/L,P<0.05) 2 hours after thrombolytics administration, peaked 4 hours later at 116.98±33.65μg/L, sustained for at least 3 days. Plasma D-D peaked in 2 hours (6.75±2.41 mg/L vs 2.59±1.27 mg/L,P<0.05) and returned progressively to normal 12 hours after thrombolysis. A positive correlation was present between plasma ATM and D-D levels in thrombolytic patients. In patients without thrombolysis, no significant changes were found in plasma ATM and D-D levels during the whole monitoring period. Conclusion Thrombolytic therapy activates coagulation system, which is positively related to clot lysis (elevated plasma D-D). The anticoagulant regimen we now used could not sufficiently suppress the activation of coagulation. Earlier administration of intensive anticoagulation may benefit more from thrombolytic therapy for patients with acute myocardial infarction.
【Key Words】 Acute myocardial infarction Thrombolytic therapy Coagulation Antithrombotics
_______________
* 本研究获北京市科委科技新星计划的资助
作者单位: 100020 北京,首都医科大学附属北京红十字朝阳医院心脏中心(许俊堂、胡大一、李俊华、肖洁、郑虹伟、崔亮),呼吸中心(翁心植);北京市临床检验中心(朱佐民)

溶栓疗法是一项成熟的治疗技术,临床再通率75%~80%,能降低病死率30%左右。但溶栓疗法只能使50%的梗塞相关动脉到达完全(TIMI Ⅲ)、持续的冠脉再通,在常规阿司匹林和肝素抗栓的情况下,溶栓后早期再闭塞率仍高达15%~30%,这两方面是限制急性心肌梗塞疗效的主要因素[1,2]。

材料与方法

1. 患者资料及分组:连续收入院的37个急性心肌梗塞患者,男23例,女14例,平均年龄61.8±9.5岁,其中28例符合溶栓的入选条件[2]。其中前侧壁梗塞16例,下、后壁及右室梗塞21例。按是否给予溶栓治疗分为溶栓组和未溶组(表1),按临床再通标准[2]将病人分为再通组和未通组。
表1 溶栓组和未溶组患者临床资料比较(s)
分组 性别
(男/女例数) 年龄
(岁) 高血压
(有/无例数) 甘油三脂(mmol/L) 总胆固醇
(mmol/L)
溶栓组 16/12 61±10 19/9 2.14±0.42 4.27±3.39
未溶组 7/2 65±9 7/2 2.36±0.76 3.32±2.38

2. 溶栓:急性心肌梗塞发病在12小时以内,又无溶栓禁忌者即行溶栓治疗。使用的溶栓剂为尿激酶(天普洛欣尿激酶)150万U(少数病人为200万U),或链激酶(赫斯特链激酶)1 50万U于30分钟内静脉滴注。所有患者于溶栓剂滴注之前舌下嚼服阿司匹林0.3g,以后150mg每日1次。溶栓开始后12小时,两组大多数患者给予皮下肝素钙7 500U每日两次皮下注射,维持4~10日,平均6日,个别应用静脉肝素或低分子肝素抗凝。
3. 血标本采集及标志物测定:在应用溶栓、抗栓治疗之前,经外周静脉采集第一次血标本,并于溶栓开始后2小时、4小时、8小时、24小时、3日和7日各采血1次(未溶栓组为相当时刻)。加入1:9抗凝的试管中,20分钟3 000r/min离心10分钟。取上清分装密封,-20℃保存,时间不超过4周。测定前,将冷冻标本37℃水浴快速复融,酶联免疫双抗体夹心法(ELISA)测定血浆凝血酶修饰抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ modified, ATM)和D-二聚体(D-D)的抗原含量。
4. 统计分析:计量资料以s表示,t检验或单因素方差分析,观察显著性变化,两两对比采用Q检验。将不同时刻血浆ATM与D-D平均值作直线相关分析,观察凝血系统激活与血栓溶解的相关关系。

结 果

1. 一般临床资料:溶栓组中溶栓距发病时间228±114分钟,其中有20例判断为临床再通,开通率71%(20/28)。未溶组9例患者,入院距急性心肌梗塞发作时间为625±483分钟。全部37例入选患者中有4例死亡,均为溶栓组患者,其中1例死于脑出血,4例中有3例判断为临床再通。6例发生梗后心绞痛,其中溶栓组4例,未溶栓组2例。
2. 溶栓疗法对血浆凝血、纤溶活性的影响:溶栓开始2小时后,血浆ATM和D-D值即显著增加。ATM于4小时达高峰,峰值浓度是溶栓前的5倍以上,持续3日以上。血浆D-D于溶栓后2小时达到峰值,维持8小时以上,24小时以后恢复正常(表2)。
3. 溶栓后凝血系统激活与血浆纤维蛋白降解产物(D-D)变化的关系:溶栓组各采血时刻血浆ATM与D-D的均值作相关处理,呈明显的正相关,r=0.83,P=0.02,而未溶栓组两参数间相关性差,r=-0.037,P>0.05。
4. 溶栓再通组和未通组凝血、纤溶活性的变化:无论溶栓再通与否,血浆ATM都在溶栓2小时后显著性增加。溶栓再通组维持8小时以上,24小时恢复正常,未通组病人至溶栓后7日方降至正常,但两组间各时刻ATM值皆无显著性差别。血浆D-D的变化与ATM类似,但溶栓再通组和未通组D-D值的显著性增高皆持续8~24小时。虽然溶栓再通组血浆D-D值基础值明显高于未通组,但于溶栓开始后两组无显著差别(表3)。
表2 溶栓组、未溶组血浆ATM(g/L) 和D-D (mg/L)的动态变化(s)
组别 溶栓前 溶栓后
2h 4h 8h 24h 3d 7d
溶栓组
ATM 23.22±10.59 85.80±24.59* 116.98±33.65* 57.91±23.33* 48.34±11.44* 42.67±11.87* 25.19±10.78
D-D 2.59±1.27 6.75±2.41* 6.12±1.27* 5.64±1.33* 2.73±0.90 1.84±0.99 2.27±1.26
未溶组
ATM 80.99±25.60 92.99±31.02 86.83±25.22 84.97±26.82 71.79±18.71 72.04±20.74 66.50±16.35
D-D 3.06±0.75 2.87±0.64 4.04±1.74 3.21±1.04 3.80±1.63 2.87±0.83 2.83±0.87
* 与溶栓前即刻比较,P<0.05
  表3 溶栓再通组和未通组血浆ATM(g/L) 和D-D (mg/L)的动态变化(s)
组别 溶栓前 溶栓后
2h 4h 8h 24h 3d 7d
再通组
ATM 25.40±9.42 81.98±31.32* 107.93±28.73* 56.07±19.21* 43.15±18.62 37.47±10.68 28.51±8.39
D-D 3.06±1.63 6.93±1.66* 6.77±2.27* 5.91±1.39* 3.29±1.11 1.96±1.15 2.33±0.88
未通组
ATM 17.77±7.52 95.35±26.67* 139.61±37.91* 62.55±17.73* 60.66±20.28* 45.31±17.78* 25.79±7.25
D-D 1.42±0.78 6.28±1.83* 4.50±1.81* 4.98±1.30* 2.40±0.89 1.55±0.77 2.10±1.09
* 与溶栓前即刻比较,P<0.05

讨 论

1. 凝血与纤溶标志物:凝血酶一旦形成,血浆中的抗凝血酶Ⅲ便和凝血酶结合使之灭活,抗凝血酶Ⅲ的结构随之发生改变,这种因与凝血酶结合灭活,结构发生变化的抗凝血酶Ⅲ称为ATM,是凝血酶产生的血浆标志物[3,4]。而血浆D-D是已形成血栓,即交联的纤维蛋白在纤溶酶作用下降解的特异性标志物[4,5]。
2. 溶栓疗法与凝血系统激活:我们发现,随着溶栓剂的注入,溶栓组患者血浆ATM 显著性增加,未溶栓组无明显变化,溶栓剂使凝血酶的产生明显增加[6,7]。血浆ATM的变化几乎与血浆D-D的水平相平行,两者之间具有较好的相关性,这就说明,凝血产生增加是由于纤溶系统激活并使血栓溶解的结果。血浆凝血酶产生增加的持续时间(3天以上)明显长于血浆纤溶高活性的持续时间(8小时以上),可能与溶栓后重新暴露的破裂斑块创面对凝血系统的持续刺激激活有关。注入溶栓剂后,血栓溶解与血栓形成处于一个持续的对抗与平衡中,如溶栓后凝血系统显著激活,超过体内抗凝和内源性纤溶能力,就会形成新的血栓,甚至造成血栓再闭塞[8]。
3. 溶栓亚组分析:进一步,我们对溶栓患者进行了亚组分析,发现无论溶栓使冠脉开通与否,无论应用的溶栓剂是尿激酶还是链激酶,血浆凝血活性都随溶栓剂注入而增高,而且呈大致相同的时相变化,这就进一步证明了溶栓激活凝血系统的推断。
本组患者,于溶栓开始后12小时肝素钙抗凝。而凝血酶产生的峰值在4小时,因此,抗栓剂应在溶栓后早期开始应用。另外,即便在应用阿司匹林加皮下肝素抗凝的情况下,血浆凝血活性增高的状况仍未得到有效控制,尤其在溶栓未通组和尿激酶溶栓患者,这就要求更为有效的抗栓制剂的应用。
4. 溶栓后凝血系统激活的可能原因:溶栓疗法后凝血激活的可能原因是:血栓的溶解使斑块破裂的创面重新暴露,是血栓再形成的发源地;随血栓溶解,血栓结合的凝血酶也被释放出来,增加局部和循环凝血活性;冠脉仍留有残存狭窄,可致局部剪切应力增大,激活血小板;另外,残留血栓具有高度致栓性,是血栓扩大和再形成的根源;溶栓剂激活形成的纤溶酶同时激活血小板和凝血活性;斑块破裂部位富含血小板,溶栓使本已覆盖的血小板重新暴露等;血小板释放的血小板第4因子对肝素的灭活作用,使肝素失去抗凝作用(肝素抵抗)[7,8]。
本研究4例死亡患者都在溶栓组,其中1例死于脑出血,对照组例数较少,无死亡病例。由于本研究的样本数量尚少,还很难将凝血激活与心脏事件作关联分析。
    2013/3/19 18:46:38     访问数:382
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