急性冠脉综合征抗凝治疗的合理用药

作者:林文华[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]
   急性冠脉综合征(ACS) 病理改变为破裂的冠状动脉粥样斑块表面血小板粘附,激活外源性凝血通路,导致血栓形成、冠状动脉部分(NSTE-ACS)或完全闭塞(STE-ACS),出现心肌缺血(NSTE-ACS)或心肌梗死(STE-ACS)。
   无论STE-ACS还是NSTE-ACS,血栓形成和/或血栓栓塞都是最主要的病理生理机制,因此,抗栓在ACS的治疗中占据极为重要的地位。欧洲心脏病学会(ESC)与美国心脏协会(AHA)2011年有关ACS抗凝治疗指南秉承根据证据等级确定治疗推荐级别的作法,为临床医师进行个体化治疗提供了明确的指导方向,对抗凝治疗给出了明确的指导。
1 抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗
   ACS斑块破裂,血小板与暴露的胶原粘附,被激活并聚集生成血小板血栓。凝血因子因被暴露的组织因子触发,诱发凝血瀑布反应,大量可溶性纤维蛋白原被激活转变为不溶性的纤维蛋白,析出的纤维蛋白相互交联并大量网络红细胞,血小板血栓形成更大,更牢固的混合血栓。91例透壁心肌梗死患者的尸解资料,其中以纤维蛋白和红细胞为主的混合血栓占 80% ,这就提示抗凝治疗与抗血小板治疗同等重要。指南明确指出,所有患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗(I,A),抗凝药物不仅对抑制血小板有效,2种抗凝药物联用比单一用药疗效更强。
   大量的研究证明,抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低ACS患者血栓事件的发生率,改善预后;但另一方面,各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。因此,平衡血栓与出血风险是ACS患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点,尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。
2 药物选择
   目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)等,这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝癸钠(fondaparinux)、比伐卢定(bivalirudin)等凭借各自的特点,新近也已开始应用于ACS患者的治疗。
   2011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南:磺达肝癸钠(2.5mg/日 皮注)在抗凝作用上具有最佳的疗效-安全性(I,A)。
   磺达肝癸钠是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂,以1:1的比例与抗凝血酶(AT)上的戊糖结构结合而抑制因子Xa,这种结合是可逆的。磺达肝癸钠不影响AT对凝血酶(IIa因子)的抑制,与血小板也没有相互作用,经静脉或者皮下给药后,仅导致aPTT或PT时间轻度异常,且不影响AT水平和出血时间。
   PENTUA研究显示,小剂量磺达肝癸钠有效性与依诺肝素组相似,但出血发生率显著降低,该研究确立了2.5 mg/d是治疗ACS患者的标准剂量。
   OASIS 5是一项对比磺达肝癸钠和依诺肝素在NSTE-ACS中疗效、安全性和风险获益的随机、双盲对照试验,研究奠定了磺达肝癸钠在NSTE-ASC患者抗凝治疗的地位,研究的主要终点是第9天死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血及大出血,次要终点是第30天和6个月时上述每一指标。试验结果相当令人鼓舞,磺达肝癸钠第9天疗效与依诺肝素相当、但减少大出血事件达48%(HR:0.52,P< 0.001);第30天磺达肝癸钠组比依诺肝素组显著降低降低死亡风险17%,(HR 0.83,P=0.02),磺达肝癸钠较依诺肝素显著减少死亡的发生,30 天时磺达肝癸钠组 295 例,依诺肝素组 352 例;研究期结束时,随访至第180天,磺达肝癸钠组卒中发生率显著减少(1.3%,vs. 依诺肝素组 1.7%;P=0.04)。死亡、心肌梗死或卒中的复合结局发生率在磺达肝癸钠组也显著降低(11.3 vs. 12.5%;HR 0.89;P=0.007),因此磺达肝癸钠可显著降低第180天缺血事件的发生率。
   ACS患者大多需要PCI手术治疗,进行血运重建,改善心肌缺血。但PCI手术本身也可诱发血栓形成,内膜损伤、斑块破裂、炎症导致血小板黏附→血小板聚集,活化凝血级联激活→凝血酶生成,纤维蛋白生成→血栓形成。Francois Schiele等研究表明对于接受PCI的AMI患者,使用磺达肝癸钠或依诺肝素预处理比无预处理或使用UFH预处理更安全、更有效。使用磺达肝癸钠预处理的患者与使用依诺肝素预处理的患者有相似的预后,但出血率更低。
比伐卢定治疗的重要证据是ACUITY研究。该试验入选了来自17个国家450个医疗中心的13 819例中、高危ACS患者,随机分至3个治疗组:肝素加GPⅡb/Ⅲa抑制剂(GPI)组;比伐卢定加GPI组;单独应用比伐卢定组。结果表明:高危ACS患者单独应用比伐卢定后的远期存活率和不良缺血事件发生率与联合治疗组相似,但相关出血事件和输血的发生率较低。
3 交叉用药
3.1 LMWH与UFH 
  2011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南指出,予以依诺肝素预治疗的非ST段抬高ACS患者,PCI术间严禁与其他抗凝药物交叉应用(III,B),2011ACCF/AHA/SCAI PCI治疗指南中也指出, PCI术12小时内已皮下注射依诺肝素的患者不应在PCI术间予以UFH治疗(III,B)
STACKENOX研究着眼于”交叉用药”的安全性,用内生性凝血酶能力(ETP),抗Xa水平等作为替代终点,证明了低分子肝素叠加普通肝素有过度抗凝的风险,且ACT检查无法监测。SYNERGY研究显示,LMWH与UFH交叉使用,不仅增加了出血风险,而且使30天内全因死亡或致死性心梗的复合临床事件终点增加。同时Synergy研究亚组分析结论:在非ST段抬高的急性冠脉综合征的治疗过程中,交替使用抗凝药物没有任何疗效方面的获益,同时增加出血风险。
3.2 磺达肝癸钠+UFH-指南I级推荐的策略
   2011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南:PCI术前使用磺达肝癸钠患者,PCI手术时应使用普通肝素(85IU/kg,或60IU/kg,联用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂),根据ACT调整(I,B)。
OASIS 8 研究表示,大出血事件发生率,磺达肝癸钠+标准剂量UFH组为1.2%,磺达肝癸钠+低剂量组UFH为1.4%。综合OASIS 5 研究结果大出血事件发生率,磺达肝癸钠组为1.5%,伊诺肝素组为3.6%。可以得出结论:标准剂量普通肝素+ 磺达肝癸钠不会增加围PCI大出血的发生率;大出血发生率显著低于依诺肝素。
4 肝素诱导的血小板减少症(HIT)
   HIT是指肝素治疗过程中发生的以血小板减少为特征的临床病理综合症,多发于肝素使用后5~14天(典型发作)、可伴或不伴有血栓形成,停用肝素后血小板减少可缓解;诊断HIT必须有实验室检测证实肝素依赖性抗体的存在。急性HIT治疗时华法林为明确的禁忌证。人体血液中存在大量维生素K(VK)依赖性的促凝因子和抗凝因子,使用华法林后半衰期最短的C蛋白和因子VII最先被消耗,导致前凝血酶、因子XI和因子X等凝血因子占据上风,从而加剧进展中的高凝状态,严重者可导致四肢静脉坏疽。此外,治疗HIT时应避免预防性输入血小板。因此一旦出现HIT,临床医生将不得不求助于肝素/LMWH和华法林以外的新型抗凝剂,DTI和Xa因子抑制剂将扮演重要角色。
   HIT也可见于NSTE-ACS患者治疗过程中,与患者使用UFH或LMWH相关。对于此类患者,指南强调应当立即停止肝素治疗(I,C)。并且,ESC专家强调了磺达肝癸钠在患有肝素诱导的血小板减少症患者中的治疗价值。而ACCP-8指南中,对于高度怀疑或已经确诊为HIT的患者,其推荐磺达肝癸钠也是可供选择的抗凝药物之一,推荐级别为II,C。 
  综上所述,所有患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗(I,A);磺达肝癸钠(2.5mg/日 皮注)在抗凝作用上具有最佳的疗效-安全性(I,A);当磺达肝癸钠无法获取时,推荐使用伊诺肝素(1mg/kg 2次/日)(I,B);不推荐普通肝素与低分子肝素交叉使用(III,B);出现HIT时,立即停止肝素治疗(I,C),推荐磺达肝癸钠是可供选择抗凝药物之一(II,C)。

    2013/3/3 9:25:57     访问数:1482
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大家都在说       发表留言

2013/4/5 22:33:43
夏增胜:拜读,谢谢!
2013/3/6 18:16:34
张永华:很好,学习了。
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