顽固性高血压(RHTN)药物治疗综述体会

作者:陈璘[1] 
单位:中山大学附属第三医院[1]
   RHTN定义:加用包括利尿药在内的三种降压药以上仍不能控制的高血压。
  对RHTN的治疗有不少建议,却很少有规范的指导,尤其个体治疗方案。拟定合理简易的治疗方案建议如下:
  以高血压发病机制为方案基础:(1)钠/容量,(2)肾素血管紧张素系统(RAS),(3)交感神经系统(SNS)。他们不是高血压仅有的机制,但在血压升高中的作用非常明确,大部分药物也是针对这些机制,如利尿药,ACEIs,ARBs,肾素抑制剂(DRIs),β受体阻滞剂、α受体阻滞剂和中枢性α受体阻滞剂等。
  同时强调重视其他相关问题,如用药依从性、生活和工作方式、其它不利于高血压治疗包括其他疾病用药因素等;需排除假性RHTN和继发性高血压,20%的RHTN已被发现患有原发性醛固酮增多症,应先去除诱因、治疗原发疾病。
  RASI中,ACEIs和ARBs通常优于β受体阻滞剂,可更有效的预防心脑事件。但高钾且心率增快、心输出量增高时,则首选β受体阻滞剂,其更有利于恢复正常的血流动力学。
  针对重叠机制的药物联用则效果欠佳。如ACEI联合ARB, ACEI联合β受体阻滞剂, ARB联合β受体阻滞剂, ARB联合DRI等。
  没有给予有效利尿药剂量的患者,RASI加用CCB可增强降血压效果。
  同时减少心输出量的联合方案不可取,如β阻滞剂加中枢性α阻滞剂,可增加疲劳,甚至心脏传导延迟。
  如按已有各种方案治疗效果欠佳时,在原治疗基础上可考虑用药方案调整:①加强利尿。②加用抗SNS的药物。可选择以下方案:
   
方案1:增强利尿
  首先应判断患者是否需要更高剂量的利尿药治疗。下列临床和生化证据常常需更有力的利尿治疗:①高钠摄入。②肥胖、水肿。持续存在水肿是高容量负荷的指标,但须考虑其他原因的水肿,如静脉曲张和CCB。无水肿不排除高容量。③血浆肾素活性(PRA)。高容量负荷抑制PRA,服用利尿药又有低PRA(PRAI<0.7ng/mL/h)提示有持续性的高容量。但低PRA需排除原发性醛固酮增多症。④ACEI或ARB能刺激RA分泌,使用时仍出现低PRA提示高容量负荷。⑤利尿药联合β受体阻滞剂的患者,高水平PRA不宜增加利尿。⑥其他生化指标,如升高的血肌酐、尿素氮、尿酸水平,不宜增强利尿,如无升高则需加大。
  方案:①氢氯噻嗪(HCTZ)剂量可增加或由氯噻酮代替HCTZ。同时监测血钾水平。②维持25mg的HCTZ,同时加用保钾利尿药,减少低钾血症。如欠佳,其中之一或两者的剂量都可增加。③肾功能减退的患者,噻嗪类需被袢利尿剂取代,如呋塞米(furosemide),torsemide,bumetanide。许多人将GFR< 30 cc/ min作为使用袢利尿剂的指征。呋塞米20mgBid比Qd更有效,但患者很难坚持。据报道, torsemide比呋塞米的持续作用时间稍长,且更有效。有些晚期肾功能不全的RHTN可能需要袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的有力联合用药。严重肾衰患者保钾利尿药为相对禁忌,但对利尿剂引起低钾血症可低剂量加用。④肾衰患者积极的利尿方案在降低血压的同时常增加血清肌酐,很多人只因肌酐的升高而减少利尿剂剂量是错误的。肌酐升高<25%,仍可使用利尿剂。⑤保钾利尿药在RHTN的管理中越来越受到关注。螺内酯是盐皮质激素受体拮抗剂,其治疗RHTN的效果已经被反复证明。无法耐受螺内酯的患者可选择依普利酮eplerenone和阿米洛利amiloride。依普利酮对盐皮质激素受体的作用更具特异性,致男性乳房发育和性功能障碍的可能性更低。

方案2:加用针对SNS机制介导(神经源性)高血压的药物
  有证据表明针对SNS的治疗可能是治疗RHTN的重要手段。下列临床特征可考虑加用抗SNS治疗:①嗜酒、急性脑梗塞、睡眠呼吸暂停综合症等。②阵发性高血压(假性嗜铬细胞癌),血压阵发性升高,不稳定性高血压。③足量的ACEI/利尿剂或ARB/利尿剂联合用药无效。④无法解释的RHTN。⑤精神紧张、生气和焦虑可导致高血压发展,但有争议。
  现有拮抗SNS介导的药物:β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、可乐定、利血平、咪达唑啉midazoline受体激动剂(利美尼定rilmenidine,莫索尼定moxonidine)。中枢性α受体激动剂(可乐定clonidine)因副作用而很少使用,利血平几乎不使用。我们将要讨论的是β受体阻滞剂、α受体和α受体阻滞剂复合制剂。
  血压的反应性很大程度取决于β受体介导的心率增快及心输出量增加,也取决于α受体介导的外周阻力增加。为了减少血压反应性,两方面的效应都应该阻断。β受体阻滞剂适用于治疗心跳增快和心输出量增加高动力性的患者。β受体和α受体阻滞剂的复合制剂能够更好的拮抗SNS激动的升压作用,其联用降压效果比已认知的要更强有力,且相对α受体阻滞剂更易耐受其副作用。此外,两者联用在左心室肥厚转归的获益上比β受体阻滞剂单药更好。
  目前β受体和α受体阻滞剂的复合制剂(拉贝洛尔labetalol联合卡维地洛carvedilol)因细胞色素P450介导的首过肝代谢使其生物利用度低而多变。但,阿替洛尔atenolol或倍他索洛尔betaxolol不存在大量的首过肝代谢,与α受体阻滞剂(多沙唑嗪doxazosin或特拉唑嗪terazosin)联用的研究,相比ACEI联合利尿药方案,其优越的降压效果已不断的得到证明。
  上述方案仍需更多的研究:(1)对钠/容量或SNS机制用药的临床证据进行评估。(2)进一步认识RHTN中神经源性高血压(交感神经介导)的地位,(3)进一步认识尚未广泛应用的β和α受体阻滞剂复合制剂的有效性,(4)药物的药代动力学及剂量。

非药物治疗

  目前正在研究的新的方法包括时间(长期)疗法、内皮素拮抗剂、刺激压力感受器以及去肾交感神经治疗。时间疗法提示RHTN的某些患者在夜间给某些降压药降压效果更好。内皮素拮抗剂达卢生坦已在RHTN患者使用并进行评估。后两种治疗包括:(1)在颈部植入颈动脉神经刺激器来刺激压力感受器,(2)通过经皮导管消融来阻断肾交感传入神经。后两种治疗应只限于真正的RHTN患者。
   
   
    2013/3/1 14:28:07     访问数:7617
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2013/5/8 21:49:11
师幸伟:很有水平。
2013/3/6 18:36:26
张永华:很好,学习了。
2013/3/5 14:56:49
李建民:非常感谢,受益匪浅
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