经皮冠状动脉成形术与凝血系统激活的相关研究

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

经皮冠状动脉成形术(PTCA)通过球囊机械性地扩张冠状动脉狭窄部位,使斑块破裂和内膜撕裂,管腔扩大。尽管常规阿司匹林加充分肝素抗凝(维持ACT水平300秒以上)治疗,PTCA急性冠脉闭塞(abrupt closure)的发生率仍为4%-8%,是影响PTCA疗效的主要早期并发症[1-2]。探讨急性闭塞发生的凝血相关因素,将有助于急性闭塞的防治。

临床资料和方法

临床资料

连续28PTCA病人,男21例,女7例,年龄60±10岁。另有一组冠状动脉造影病人15例,男12例,女3例,年龄62±12岁。两组基本临床情况相似,具有明显的可比性(附表1)。

  附表病人资料

分组

PTCA组

冠造组

例数

28

15

性别(男/)

21/7

12/3

年龄(岁)

60±10

62±12

心梗病史>1个月

4(14%)

2(13%)

心梗病史≦1个月

10(36%)

6(40%)

高血压病

13(46%)

6(40)

糖尿病

5(18%)

2(13%)

吸烟

8(29%)

4(27%)

高血脂

6(21%)

3(20%)

稳定性心绞痛

6(21%)

4(27%)

不稳定性心绞痛

12(43%)

6(40%)

2 冠状动脉造影及PTCA手术

所有PTCA或(和)安放支架病人术前3日开始口服抵克力得250mg,每日两次。阿司匹林150 mg,每日1次口服。动脉穿刺后经鞘管注入肝素10 000U,以后每小时增加1 000U。常规PTCA操作,支架置放由术者根据需要确定。病变复杂或位于某些特殊部位,如前降支近端,行选择性支架植入术。如扩张不够充分、出现严重内膜撕裂、或冠脉内怀疑有血栓形成,亦放置支架,以防急性闭塞的形成。单纯球囊扩张行PTCA病人,术后静脉肝素1 000U,维持ACT 250-300秒。拔管时间和应用静脉肝素时间由术者决定(附表2)。支架安放的病人一般术后停肝素。术后继续口服抵克力得1个月。冠造病人术前、后不服抵克力得,动脉穿刺后,注射肝素3 000U,术后服阿司匹林每日150mg。

采血及FPA、TM测定

所有冠造和PTCA病人于插入动脉鞘管和注射肝素前、术后即刻、术后2h、24小时外周静脉穿刺采血,于20分钟内3000 rpm离心10 min,取上清。如测定FPA,则将血浆皂土处理去除纤维蛋白原。血浆分装贮存于-20℃,至测定前期限不超过4周。

采用竞争性酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血浆抗原含量[3-5]。FPA测定的原理为:将皂土处理过不含纤维蛋白原的待测样品或标准品在试管内与已知过量兔抗FPA抗体发生反应。然后将此混合物与包被有已知过量FPA抗原的酶标板发生反应性结合,加入羊抗兔IgG(二抗)过氧化物偶合物,与底物OPD和H2O2反应呈色,在492nm下读光密度(OD)值。TM测定的原理为:在包被有鼠单克隆抗TM抗体F(ab`)2的酶标板上,与标准品或待测血浆中的TM结合,二抗为辣根过氧化物酶标记的鼠抗TM单克隆抗体,结合于TM的另一抗原决定簇,经OPD底物显色后,在492nm下测OD值。两者皆根据标准品浓度与相应的OD值求出回归方程,根据待测样品的OD值算出其抗原含量。

统计处理

单因素方差分析观察显著性变化,两两对比采用Q检验;不同分组间比较采用t检验。

结  果

术中情况

扩张动脉在左前降支/左旋支/右冠状动脉分别为16511支,4例病人扩张了两支冠状动脉。有8例病人安放了支架,占病人总数的28.57%,其中3例安放了双支架(附表2)。冠造组病人术后直接拔除鞘管,继续常规阿司匹林口服。

  附表2 PTCA组病人手术情况

肝素用量(U)

10 500±2 000

扩张部位(LAD/LCX/RCA)

16/5/11

扩张次数

4±2

置管时间(分)

102±38

支架安放

8

用肝素时间(小时)

1-25

手术至拔管时间(小时)

6-14

心肌梗塞

---

可能心肌缺血

3

急性血管重建

0

术后出院前观察

PTCA组28例病人无1例出现或怀疑心肌梗塞,有3例术后出现胸闷不适,1例伴ST改变,符合心肌缺血的变化,经静脉硝酸甘油和强化静脉肝素治疗缓解。所有病人于3-10日内安全出院。

术前、后凝血酶活性的变化

PTCA组与冠造组病人术前FPA值无显著差异。PTCA组病人(包括支架植入),术后FPA值明显下降,与术前值比较有显著性差异,维持至少24小时。冠造病人术后即刻FPA值有所下降,但未达统计学意义(附表3)。术后两组各采血时刻FPA值有显著性差异,PTCA组明显低于冠造组。

  附表手术前后FPA的变化(ng/ml)

采血时刻

术前

术后即刻

术后2h

术后24h

PTCA组

11.09±4.08

4.42±1.51*

4.93±1.03*

6.26±2.04*

冠造组

12.98±4.10

9.51±3.09

10.57±3.55

9.41±2.78

P值

P>0.05

P<0.01

P<0.01

P<0.01

  注:* 与术前值比较,P<0.05

  2.6.4 手术前后内皮功能的变化

PTCA组术后即刻血浆TM显著性增加,维持2小时以上,24小时观察值恢复正常。冠造组术前后血浆TM无显著性变化出现。两组比较,术后即刻和2小时TM值在PTCA组明显高于冠造组病人(附表4)。

  附表手术前后TM的变化(ng/ml)

采血时刻

术前

术后即刻

术后2h

术后24h

PTCA组

89.33±29.85

132.22±36.98*

127.01±42.25*

99.54±31.02

冠造组

93.99±25.10

105.49±30.37

98.29±30.61

87.51±21.96

P值

P>0.05

P<0.05

P<0.05

P>0.01

  注:* 与术前值比较,P<0.05

讨  论

凝血酶产生、凝血酶活性与内皮损伤血浆标志物

PTCA使冠状动脉内膜撕裂,内皮的屏障、抗凝和纤溶功能、及内皮依赖性血管舒张反应削弱或丧失。内皮下胶原暴露,激活血小板,使血小板发生粘附反应,进一步聚集形成血小板血栓。释放的组织因子激活凝血酶形成纤维蛋白血栓,凝血酶还是已知体内最强的血小板聚集剂[6-7]。

凝血酶在裂解纤维蛋白原形成纤维蛋白的过程中,纤维蛋白原Aα链N端裂解下的16个氨基酸小肽称为FPA,其它酶作用于纤维蛋白原产生的裂解产物与FPA有明显不同,因此FPA是反映凝血酶活性的特异标志物。FPA在血浆中的半衰期很短,只有数分钟,因此,血浆FPA的增高意味着采血即刻血液凝血活性的增强[4]。

正常情况下,血栓调节蛋白锚定(anchored)于血管内皮细胞表面。TM与活化的凝血酶结合,使凝血酶活化蛋白C的能力提高1 000倍,蛋白C灭活因子Ⅴ、Ⅷ,阻碍因子Ⅹa与血小板结合激活凝血酶原生成凝血酶,促进内皮细胞释放t-PA。一旦内皮受损,血栓调节蛋白从内皮细胞表面释放出来,因此,血浆可溶性血栓调节蛋白成为内皮损伤的血浆标志物[4]。

2 血管损伤与血栓形成

血栓形成的病理生理基础有血管壁和内皮细胞损伤,凝血因子和活性的变化,血液流变学因素(如切应力,shear stress)。其中以血管壁和内皮细胞的损伤最为重要。虽然PTCA存在凝血酶激活和血栓形成的病理生理基础,但有凝血酶激活不一定有血栓形成,体内还存在抗凝因子。同样,有血栓的形成不一定有血栓存在,凝血系统激活的同时纤溶系统也被活化,溶解已形成的血栓。即便有血栓存在,血栓负荷(thrombus burden)的不同,预后显然不一样。

3 PTCA导致的内皮损伤与凝血酶活性的变化

研究显示,PTCA后TM显著性增加,维持术后2小时以上,冠造病人术前后TM值无显著性变化,显然与球囊扩张操作或(和)支架植入导致内皮和血管损伤有关。但球囊扩张或损伤过程并未导致凝血酶活性的增加,反而观察到术后血浆FPA水平持续下降。

本研究入选的PTCA病人含有较多的不稳定性心绞痛和早期心肌梗塞(1月内)病人,分别占全部入选病人的43%36%,这两种病理生理状态都存在凝血系统激活的情况,也是PTCA出现急性闭塞的高危病人。所有PTCA病人术前3日在常规阿司匹林抗血小板基础上加用抵克力得口服,术中足量肝素抗凝,对有发生急性闭塞危险倾向的病人安放了支架。病人术后平稳,仅有3例病人主诉胸部不适,其中一例心电图证实为心肌缺血,但经强化抗栓和扩冠治疗好转,无心肌梗塞、死亡和需紧急血管重建手术病人。

对本文结果的认识与评价 

增加抵克力得使术中冠脉扩张病变处血小板激活和血栓形成的可能性大大降低了,不稳定的冠脉病变趋于稳定。也进一步说明了血小板在血栓形成中的始动作用。

支架植入降低残余狭窄,使严重内膜撕裂形成的夹层或活瓣贴壁,闭合假腔,改善了血管腔内的血液动力学和流变学状态,降低了切应力,不利于血小板的粘附、聚集和凝血酶激活,不利于血栓的形成。

由于本研究病历数较少,不可能对凝血参数和血栓的形成或急性闭塞做相关分析。另外,经静脉采血难以准确反映损伤局部凝血活性的变化。但FPA水平的下降,却反映了抗栓治疗和合理处置的效果,也是病变稳定的反映。


    2013/2/26 18:00:06     访问数:379
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2013/2/27 18:40:28
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