反常栓塞与隐源性卒中研究新进展

作者:刘春风[1] 刘慧慧[1] 
单位:苏州大学附属第二医院[1]
   近年来,由于隐源性卒中在缺血性卒中的比例增加,占其总发病率30-40%,尤其是在青年卒中,竟高达50%,对于隐源性卒中的发生发展越来越受到业界的关注。在对于隐源性卒中的病因研究中,反常栓塞是其发病的重要危险因素。反常栓塞,顾名思义,即右向左分流(right-to-left shunting,RLS),是各种栓子在压力较低的静脉系统或右心经房室缺口或异常动静脉交通支(如未闭的动脉导管)进入体循环系统,滞留在脑或其它脏器动脉系统引起相应部位的栓塞。这个诊断标准早在1951年就由Johnson提出。在RLS中,最常见的病理特点是卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)。尸检发现人群中PFO的发生率是17-19%,而无创检测PFO发生率与尸检相近,在17-26%,男女之间无明显差异;随着年龄增加,PFO的发生率呈下降趋势,30岁以下发生率是30%,而超过80岁的发生率则降至20%。
反常栓塞病理生理特点
   卵圆孔是房间隔原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合而形成一小孔间隙。胎儿期,未闭卵圆孔是生理状态下血液右向左分流的单向通道。出生后,由于肺扩张和肺循环的启动,导致动脉压力梯度逆转,左房压力增高,卵圆孔功能性关闭,随后纤维组织增生,大多数婴幼儿在2岁前卵圆孔完全闭合;若未能闭合,在胸腔负压增加的条件下,如屏气、打喷嚏等,导致心房间压力梯度逆转,则留下的孔隙可被推开,来自静脉系统的栓子经此通路进入动脉系统,即成为病理性RLS。
   来自深静脉系统的栓子是反常栓塞的物质基础,但也可能检测不出栓子来源。探测到的深静脉血栓(DVT)常位于髂静脉或者是下肢的深静脉。除了血栓,其它空气、脂肪或肿瘤细胞等都有可能是引起反常栓塞的栓子来源。而对于深静脉栓子的探测需在卒中发生早期进行,除了血管彩超、血管造影术等,核磁共振静脉成像(MRV)是一个较好的检测方法。
   除了PFO,近来研究发现房间隔瘤(atrial septal aneurysm, ASA)也与反常栓塞有着密切关系。ASA是一种少见的心脏结构畸形,是指房间隔局部或整体呈现一种瘤状凸向任何一侧心房的心脏结构异常。目前广泛采用Hanley等提出的标准:(1)瘤体膨出超过房间隔平面≥15 mm;(2)心动周期中房问隔摆动≥15mm;(3)房间隔瘤基底部≥15 mm。满足其中一条即可诊断。人群中ASA发生率较低,约在1-4%,而ASA合并PF0的比例则高达60%。
PFO和ASA检测方法
   PFO诊断常用检查方法包括经食道超声(Transesophageal echocardiography, TEE)、对比增强经颅多普勒(contrast-enhanced Transcranial Dopple, cTCD)及经胸超声(Transthoracic echocardiography, TTE)。三种检测方法均可以借助声学造影剂的帮助,如含有微气泡的激活生理盐水,来提高PFO阳性检出率。
   当前PFO诊断金标准是cTEE,可以定量评估右向左分流程度和直接观察心脏解剖特点,其敏感性可被Valsalva动作增强,有报道称其敏感性和特异性均可达100%。但由于该项操作需要镇静剂,因此患者常不能很好完成Valsalva动作,且该操作也属于部分侵入性检测,故限制了其在临床的广泛应用,通常在手术需要提供精确的PFO解剖特点及辨别肺内分流时实施。TEE并发症发生率较低,约为0.2%,主要表现是气管痉挛、缺氧、心律失常以及上消化道损伤出血等,这与操作者技术水平有一定相关性。
   cTCD是目前临床和科研较常用的方法,可以从脑血管水平直接评估右向左分流,并可以对脑血管内的分流进行量化,能够评估PFO相关患者的分流量,并以此估计患者的复发风险,其在诊断PFO右向左分流上有着与cTEE相当的敏感性和特异性。并且,由于其临床操作简单,患者易于耐受,具有很好的可重复性。因此,当前cTCD常作为PFO诊断的首选筛查手段,其检查受患者颞窗的影响,在无颞窗或穿透性低的患者中不易采用该方法。
   其它检测方法如cTTE敏感性则较低,是cTEE的50-60%。但由于其操作迅速,痛苦小,可以在呼吸困难或难以完成TEE操作的患者中实施。如果TTE阳性,则可避免行TEE检查,但是TTE阴性不能除外PFO。
   超声心动图在ASA的诊断当中具有独特的优势,很多资料表明TEE比TTE能更清楚的显示房间隔形态,更容易发现ASA的存在。
PFO、ASA和隐源性卒中
   多个临床研究表明,55岁以下青年卒中患者,其PFO发生率是同年龄阶段非卒中患者的4倍。而对于55岁以上老年患者,其PFO与卒中发生关系曾一度引起争议,近来一些大型临床研究表明,在校正了其他卒中危险因素后,中老年患者的PFO与卒中之间关系同青年卒中相似,其PFO发生率是同年龄阶段非卒中患者2倍。因此,PFO与隐源性卒中关系存在于任何年龄阶段,但在青年卒中这种关系更为密切。
   在合并ASA的隐源性卒中患者中,常伴随有PFO的存在(60-70%),且PFO的孔径常较大。大型meta分析表明两者同时存在与卒中的发生比单独存在关系更为密切(优势比: PFO为1.83, ASA为2.35,二者共存为 4.96)。在病例对照研究中,55岁以下青年卒中患者应用阿司匹林治疗后,合并ASA和PFO患者的4年内卒中复发率明显高于其中任一单独存在的患者(ASA和PFO共存的复发率为15.2%,单独ASA是4.%,单独PFO是2.3%)。两者共存的患者其颅内常表现为多个梗死病灶,符合心源性栓塞特点。ASA引起栓塞的机制可能包括:原味血栓形成,容易引起房性心律失常和左房功能紊乱等。
   但在两个著名的前瞻性研究中,却未能得出与上述病例对照研究一致的结果。在SPARC中,利用TEE检测手段,PFO发生率是24.3%;经过5年随访,未能证明PFO与复发脑血管事件单独相关。另一项NOMAS研究中,采用TTE检测手段,历时7年随访,也未能证实PFO是缺血性卒中的独立危险因素,且PFO和ASA共存未能增加卒中发生风险。而在SPARC研究未进行卒中与PFO和ASA二者关系的研究。
   因此,确定PFO是否为缺血性卒中的独立危险因素,我们仍需要大型样本量及长期随访进一步证实。
反常栓塞引起卒中的相关因素
解剖变异
   多个研究显示PFO直径与卒中发生相关,而经过PFO的分流量大小也与卒中发生风险有关。突出的下腔静脉瓣膜(引流血液从下腔静脉的房间隔卵圆窝的残余瓣膜) 作为卒中的可能危险因素已经引起业界的关注和争议。其它,如希阿里网(右心房内下腔静脉瓣和冠状静脉窦瓣退化形成的网状或条索状的残存结构)也被发现常伴随PFO和ASA,共同出现在隐源性卒中。
血流动力学改变
   右心房压力的增加更易使PFO患者发生卒中的风险增加。肺栓塞、右心室梗死及三尖瓣返流均可以增加PFO的分流量。
DVT
   DVT的存在增加了反常栓塞发生的风险。有研究表明,在伴有PFO的隐源性卒中患者中,DVT发生率较高。因此,选择恰当的检测方法可以提高DVT检出率。如骨盆静脉栓子可以通过MRV或静脉造影证实,而血管彩超对其的检出率则很低。
高凝状态
   血液高凝状态有利于静脉血栓形成,是反常栓塞发生的一个重要条件。据报道,凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden基因突变参与了PFO和隐源性卒中的发生。与同年龄的对照组相比,G20210A 突变更易出现在青年卒中患者中,使得卒中发生风险增加4倍余。近期手术、创伤和口服避孕药与血液高凝状态相关,可能会促进反常栓塞的发生。
代谢物质RLS
   未能经过肺过滤的一些具有生物活性的物质直接进入体循环后可以激活血小板,或直接作用于颅内血管引起闭塞。这与PFO引起偏头痛作用机制类似。
反常栓塞的诊断
   对于无动脉粥样硬化危险因素,特别是青年卒中患者,在除外了动脉-动脉栓塞的可能外,需高度警惕反常栓塞的发生:1、详细的询问病史,以了解卒中发生前或当时有无Valsalva动作、用力排便、提重物等活动;2、通过cTEE、cTTE、cTCD等超声影像学的检测,可以证实PFO、ASA或者房间隔缺损的存在;3、在卒中发病一周内尽早完成双下肢加压超声的检测,查找深静脉血栓的存在;对于骨盆深静脉血栓,MRV则更为恰当。4、肺部螺旋CT的检测可以帮助肺栓塞的诊断,因为后者增加了右心房的压力,促进了反常栓塞的发生。5、血液高凝状态的检测 特别是基因检测凝血因子V Leiden基因和凝血酶原基因G20210A的突变情况。
卒中二级预防
   迄今对于伴有PFO的卒中患者的治疗研究和探索,已持续进行了20余年。根据反常栓塞发生的机理,卒中预防措施主要包括内科长期口服抗血小板药物治疗、口服抗凝治疗和PFO封堵术。
抗血小板和抗凝治疗
   目前,唯一的一项关于阿司匹林和华法令治疗伴有PFO的隐源性卒中患者的临床前瞻性随机对照研究 ( PICSS ) 中,经过2年随访发现,PFO的存在并不增加卒中复发和死亡风险。虽然,华法令治疗患者卒中复发和死亡率低于阿司匹林治疗患者,但两者之间并没有显著统计学差异。值得注意的是,应用华法令的患者,其微出血风险高于阿司匹林患者,并有统计学意义。但是大面积颅内出血两者之间无明显差异。系统回顾和meta分析表明,与不伴有PFO患者相比,内科治疗伴有PFO的患者缺血性脑血管病(包括卒中和TIA)复发的相对危险度是1.1,而缺血性卒中的相对危险度仅是0.8,并且二者均无统计学差异。因此,当前并没有研究明确表示哪一种内科治疗有绝对的优越性。
PFO封堵术
   外科手术是治疗PFO的有效方法之一,但开胸手术风险较大且部分患者术后仍会再发卒中或TIA。自从开展经皮PFO封堵术后,由于其创伤性小,有效率高,经皮PFO封堵术已替代外科手术,被广泛用于临床治疗。并且,无论年龄大小,经皮PFO封堵术均被证实为有效和安全的操作。
经皮PFO封堵术
   在汇总的多个研究中,经皮PFO封堵术的卒中复发、TIA和死亡的发生率是2.95%。其主要并发症包括死亡、心脏压塞和致死性肺栓塞、房性心律失常、动静脉瘘形成等。随着封堵装置的改善和操作技术的提高,这些并发症和复发性卒中的发生率均明显减少。
   关于经皮PFO封堵术的临床研究已是琳琅满目,然而,迄今为止,在使用的这些封堵装置并未获得美国FDA批准,也没有充分证据支持哪一种封堵装置更为科学合理。
PFO封堵术与内科治疗在卒中二级预防的比较
   各种试验设计包括随机、非随机、回顾性或病例对照研究等,对PFO封堵术与内科治疗的卒中二级预防效果进行了比较。CLOSURE-1是迄今最大的一项关于PFO封堵术和内科治疗比较的随机开放试验研究,经过2年随访,二者之间主要终点事件(包括卒中、TIA和死亡)无明显差异(封堵术,5.5%:内科治疗,6.8%),表明了PFO封堵术与内科治疗在伴有PFO卒中患者的二级预防中效果相似。其它一些正在进行的大型随机对照、开放性试验皆在进一步比较两种治疗的有效性和安全性。
指南推荐
   目前国内尚无关于PFO治疗的指南推荐,美国心脏协会/美国卒中协会推荐的治疗指南如下:1、推荐PFO封堵术对卒中患者二级预防治疗证据尚不充分;2、大多数卒中患者均可口服阿司匹林治疗,伴有DVT或 高凝状态患者可以应用华法令治疗;3、对于内科治疗无效的复发性隐源性卒中,可以考虑PFO封堵术。
总结
   尽管PFO与卒中复发相关,但其作为卒中发生的独立危险因素仍待进一步大型临床研究证实。阿司匹林用于卒中二级预防治疗证据充分;对于伴有DVT或高凝状态患者,优先选择抗凝治疗。有必要进一步研究证实同时伴有PFO和ASA卒中患者的最有效二级预防方法。最后,对于反常栓塞的其它危险因素的查找有助于针对性预防卒中复发治疗。
    2013/2/25 14:51:56     访问数:1043
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2013/3/2 17:33:35
袁丕业:很好,扩大了视野与思路。
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