血脂相关性心血管剩留风险的控制(精简版)

作者:郭治彬[1] 
单位:南昌大学第一附属医院[1]
一、血脂代谢与临床
1.脂蛋白的结构:
血脂以胆固醇脂(CE)和甘油三脂(TG)为核心,外包游离胆固醇(Ch)和磷脂(PL)构成球形颗粒。再与载脂蛋白(apo)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。
2.脂蛋白的种类:

3.脂代谢参数间的关系:

4.脂蛋白的生理功能:
CM:将食物中的TG从小肠转运到肝脏
LDL:转运胆固醇到肝外组织细胞
VLDL:转运内源性TG到脂肪及肌肉组织
HDL:将胆固醇从周围组织转运到肝脏
5.脂质的生理作用:
甘油三酯: 能量储存, 能量产生
胆固醇: 甾体激素合成, 细胞膜构成, 胆酸合成
6.高血脂的危害:
1)、脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤
2)、脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD等
3)、家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓
4)、TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂 血症眼底改变
5)、纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎
6)、高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎 
  凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高于正常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化。近年来研究证明,HDL、apo A浓度低于正常,也是动脉粥样硬化的危险因子。 因此,在药物治疗方面,凡能使LDL、VLDL、TC(总胆固醇)、TG、apo B降低,或使HDL、apo A 升高的药物都有抗动脉粥样硬化作用。

二、血脂相关性心血管剩留风险

(一)、背 景 
   近10 多年来, 在大量大样本临床研究提供的证据基础上, LDL-C在AS 进展中的作用已得到充分认识,在AS和冠心病的防治中,其一直占据着主导地位。由此,心血管疾病的发病风险得到了大幅降低。 但在他汀治疗有效降低LDL-C 后, 仍有大量心血管疾病病人发生各类缺血性心血管事件。其背后的原因到底为何?在对其背后的原因探求的过程中发现, 在这些发生心血管事件的人群中的共同特征: LDL-C 和TG升高、HDL-C降低或sLDL升高,称为“致AS性血脂异常”, 基于此发现,国际医学界提出了“心血管剩留风险”的概念,指出致AS性血脂异常是导致心血管剩留风险的主要原因。研究发现,仅关注LDL-C 降低并不能解决与低HDL-C 和高TG 相关的心血管剩留风险,对心血管剩留风险进行干预和管理有望进一步降低心血管事件。
(二)、概 念
(1)、大血管事件风险: 指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。
(2)、微血管事件风险: 指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险。
(3)、广义心血管事件剩留风险: 指目前循证为指导的治疗后(包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖,以及新的危险因素),仍然发生的大血管、微血管事件风险。
(4)、狭义心血管事件剩留风险: 指目前循证为指导的治疗后,仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险。
(三)、“血脂相关性剩留风险”存在的证据:
高TC血症是AS最重要的危险因素之一,近年来,一系列大型临床试验证实,他汀类药物通过降低LDL-C,以及抗炎、保护内皮等作用,显著降低了心血管事件发生率,在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。然而,临床试验的结果同样显示,在使用他汀类药物的患者中,即使LDL-C达标,心血管剩留风险仍然较高。
1、胆固醇治疗试验(CTT)汇萃分析显示:
(1)LDL-C每降低1mmol/L,冠脉事件可减少23%(相对发生率),但仍有77%(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。
(2)不论治疗组或对照组,糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者,且糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出 。
(3)他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。
2、治疗新靶点研究(TNT)显示:
与LDL-C降至101mg/dl组比较, 阿托伐他汀80mg/d治疗,LDL-C降至77mg/dl组,其冠脉事件进一步降低22% (相对发生率),但仍有78%(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。就绝对发生率而言,冠脉事件由10.9%降至8.7%,但仍剩留8.7%的冠脉事件发生风险。这表明即使强化他汀治疗,冠脉事件剩留风险仍较高。
3、Steno-2研究:
对2型糖尿病患者进行全面强化干预,包括口服降糖药物、抗高血压药物、降脂药物及饮食和生活方式改变,平均随访13.3年,与常规治疗组比较:
(1)其心血管事件降低53%(相对百分率),但仍有47%(相对百分率)的心血管事件剩留风险,且25%发生肾病,55%周围神经病变进展,51%视网膜病变进展;
(2)强化治疗策略未能防止患者微血管病变发生或进展,2型糖尿病患者微血管风险同样是巨大挑战
(四)、“血脂相关性剩留风险”与“致AS性血脂异常”
   血脂异常的心血管危险除了与LDL-C相关之外,还与高TG水平,以及低HDL-C相关。这种特征的血脂异常被称为“致AS性血脂异常”,是他汀类药物降低LDL-C后,心血管剩留风险中的重要因素。
1、致AS血脂异常的作用机制
  致AS血脂异常以TG和小而密的LDL升高及HDL-C下降为特征,高TG是致AS性血脂异常病理生理机制中的核心因素。
  高TG血症致AS可能与sLDL增多、VLDL残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低,凝血纤 溶系统改变等因素有关。
  当TG>1.70mmol/L时,具有较强致AS作用的sLDL水平升高;而大颗粒HDL含量减少,具有抗AS作用的HDL成熟代谢过程受阻。
  sLDL难被LDL受体识别,经正常途径清除不充分,且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL,优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞,构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此,如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成,冠心病的风险就会升高。
2、致AS血脂异常的临床证据
  下列研究提示,高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素。提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。
(1)、CARE和LIPID(2)、PROVE IT-TIMI22
(3)、甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示:
(4)、“ 治疗达标研究”(TNT)
(5)、 ACCORD血脂研究(7)、PROCAM研究事后分析发现,当LDL-C<100mg/dl时,低HDL-C和/或高TG(HDL-C<45mg/dl,TG>150mg/dl)患者的心梗风险明显增加。
3、致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学
   高TG(>150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍,影响着50%既往有心血管疾病的成人患者。 在美国,大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病(或冠心病等危症)患者伴有低HDL-C水平(男性<40 mg/dl或1.0mmol/l ,女性<50 mg/dl或1.3mmol/l),即使LDL-C≤ 70 mg/dL,这一现象仍然非常普遍。
   中国上海的一项研究表明:冠脉动脉粥样硬化病变和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81%,

五、干预血脂相关心血管事件剩留风险的获益证据
   已有的获益证据多来自于亚组分析的结果,(1)苯扎贝特干预研究(BIP)(2)FIELD研究 (3)ACCORD研究 (4)冠状动脉药物计划研究(CDP)。不同药物治疗临床获益不一。 多项临床试验亚组或事后分析提示,贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管与微血管事件风险。
 
六、血脂相关性心血管剩留风险的干预
    当患者经过目前循证为指导的治疗后,包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖,LDL-c水平也已达标,但仍有TG增高(≥2.26mmol/L) 和/或HDL-c降低(<1.04mmol/l),提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险,应给予恰当的干预措施。尤其对于已有冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者,应更加积极地治疗血脂异常。
(一)、治疗性生活方式改变
是干预心血管风险的基础措施,无论患者是否接受药物治疗,都必须坚持控制饮食以及改善生活方式的治疗。
1、控制体重
体重指数(BMI)≥24 kg/m2为超重,BMI≥28 kg/m2为肥胖,应力争达到BMI正常化,或1年内使体重降低至少10%以上。
2、合理饮食合理
通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加膳食纤维比例,以及多不饱和脂肪酸摄入,可降低TG水平,提高HDL-C水平。
3、限制饮酒
少量饮酒可提高HDL-C水平,但大量饮酒可导致TG升高,增加高血压风险,因此TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不提倡饮酒,有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30g(男性)与20g(女性)以下。
4、有氧运动
有氧运动除了减轻体重的作用之外,还能独立于体重下降之外降低TG,升高HDL-C。建议每日进行至少30分钟的中等强度有氧运动,每周至少5次,包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。
5、戒烟
吸烟可显著降低HDL-C水平,升高TG水平。此外,吸烟还会通过其他机制增加心血管疾病发病率,应当积极劝导患者戒烟。
(二)、药物治疗
1、降TC/降TC及兼降TG
(1) HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类):抑制胆固醇的合成
(2)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布):
(3)胆酸螯合物(树脂):阻止肠肝胆汁酸循环
(4)脂质抗氧化剂(普罗布考):抑制ApoB和LDL合成,促进LDL分解
2、主要降TG,兼降TC
(1)贝特类:激活脂蛋白脂酶,促进TG水解
(2)烟酸及其衍生物:抗脂肪分解
(3)多烯脂肪酸类(ω-3脂肪酸):通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平.
  他汀治疗可以使LDL-C至少降低30-40%,但TG仅降10-20%,HDL-C升高4-8%。同时,他汀治疗对小而密的LDL颗粒的改善不如贝特。 贝特类药物可以使LDL-c降低 20%,HDL-c升高5%~20%,TG降低25%~50%。
   烟酸可降低LDL-c 20%,升高HDL-c 30%,降低TG35%。 ω-3脂肪酸可降低TG 25%~30%。 因此,治疗指南建议在心血管高危患者中,加用贝特类、烟酸和ω-3脂肪酸来治疗致动脉粥硬化性血脂异常,使非HDL-C达标。

心血管剩留风险与血脂谱相关控制的共识要点
1. 血脂相关性心血管剩留风险:又称为狭义的心血管剩留风险,是指目前循证为指导的治疗后与血脂异常相关的的大血管、微血管事件风险。
2. 致AS性血脂异常(TG≥2.3mmol/L, , HDL-C≤1.04mmol/L)是血脂相关性心血管剩留风险的主要因素。
3. 致AS性血脂异常的作用机制可能与TG升高,sLDL增多、VLDL残粒和乳糜微粒残粒增加,以及HDL-C降低等因素有关。
4. 血脂相关性心血管剩留风险的干预:治疗性生活方式改变应作为治疗的基础。
5. 对于心血管疾病患者及其高危人群,LDL-C达标后,若TG≥2.26 mmol/L和/或HDL-c <1.04 mmol/L,应启动药物治疗,治疗目标为非HDL-C达标(LDL-c+0.78mmol/L) (非HDL-C=TC-HDL-C,代表了LDL-C、 IDL-C、VLDL-C之和),或简单地评估,即TG≤200mg/dl 。
6. 基于安全性考虑,贝特类与他汀类药物联用时,首选非诺贝特。






    2013/2/22 11:56:37     访问数:1121
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2013/2/24 9:02:53
张永华:很好,学习了。
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