先心病相关肺动脉高压疾病诊治进展

作者:周达新[1] 陈丹丹[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]
  先天性心脏病(CHD)在活产婴儿中的发病率约为8/1000,而30%未接受手术矫形的CHD患者会出现肺血管疾病,其中很大一部分将发展为程度不等的肺动脉高压(PAH)。目前CHD患者存活到成人的人数增加,成人CHD患者中PAH患病率约为5%~10%[1],并呈现出伴随年龄增长的增高趋势。CHD相关性肺动脉高压在北美洲和欧洲的患病情况大概于每百万人群中占1.6~12.5例,其中25%~50%为艾森曼格综合征患者。

1、CHD相关PAH定义和病理特征
  休息时平均肺动脉压大于25mmHg(1mmHg=0.133kPa)或运动时大于30mmHg,并且左心房压力大于15mmHg,休息时心排血量正常,肺动脉血管阻力大于3wood单位称为PAH[2]。
  CHD相关PAH的分类在2008年达纳PAH大会上做了新的修订和改进,将各类型PAH中不同分类内容得到了充分体现。从属第一大类肺动脉型高压的CHD相关PAH有了新的临床分类[3],共分为4类:(1)艾森曼格综合征(指包括所有由于大型的先天性缺损而引起的体肺循环分流,伴有重度升高的肺血管阻力,出现逆向或者双向分流,表现为中央型紫绀、红细胞增多症等涉及多个脏器的临床综合征);(2)无紫绀的体肺分流相关PAH (即中到大型缺损、肺血管阻力轻到中度升高,以左向右分流为主,静息时不出现紫绀的PAH);(3)小缺损型PAH(指经超声测量后室间隔缺损<1cm、房间隔缺损<2cm,临床表现与特发性PAH非常相似的PAH);(4)心脏矫形术后PAH(指先天性心血管畸形经手术矫正后PAH仍持续存在,以及术后数月或数年复现的PAH并不伴有显著的术后残余瘘)。
  CHD相关PAH的肺病理特征为丛样肺动脉病变。1958年,Heath和Edwards[4]根据肺血管病变发生顺序,将其分为6级:Ⅰ级肌型肺小动脉中层肥厚;Ⅱ级肺小动脉中层肥厚伴细胞性内膜增生阶段;Ⅲ级进行性纤维素性血管闭塞阶段;Ⅳ级进行性广泛肺动脉扩张伴“扩张性损害”复合体形成阶段 (丛样病变形成); Ⅴ级肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化,含铁血黄素沉着;Ⅵ级坏死性动脉炎阶段。一般认为,Ⅰ~Ⅱ级属可逆性病变,Ⅲ级为临界状态,Ⅳ~Ⅵ级均属不可逆性病变。

2、CHD相关PAH机制
  CHD导致的PAH的机制,目前认为主要与内皮功能改变基础上的肺血管收缩、血管壁重构及血栓形成等因素有关[5]。主要机制如下:(1)持续血容量增加所导致的肺血管收缩和血管壁重构;(2)肺血管内皮细胞损伤和功能失调;(3)肺动脉微血栓形成;(4)离子通道异常;(5)高粘滞血症。
 
3、临床表现
  CHD发展为PAH往往是一个渐进性过程。早期临床表现缺乏特异性,多表现活动后心排出量不足等一系列缺氧症状,如气促、乏力、活动后晕厥等。随着病情发展逐渐出现有生长发育迟缓、杵状指(趾)、咳嗽、呼吸困难、端坐呼吸等,体格检查时表现为颈静脉怒张,肺动脉瓣区第二心音增强,右心室抬举样搏动,肝大。胸片提示为肺动脉段突出,肺门动脉扩张,心影扩大,心电图可出现心室肥厚、心肌劳损等改变。

4、诊断
  CHD相关PAH的诊断可根据患者症状和体格检查及结合X线,心电图,血氧饱和度来确定PAH的程度。心脏MRI或者CT可进行病因诊断。超声心动图技术具备无创、简便的优点,用于评估PAH程度。右心导管可直接测定肺动脉压力,计算血流动力学参数,如肺血管阻力、体循环血流量、体循环阻力、心输出量及肺毛细血管楔压。急性血管扩张试验可评估肺血管重构的程度,为治疗提供依据。(见表1)
  4.1 X线胸片
  PAH患者胸片特征表现为肺动脉干、门静脉扩大同时伴有肺外周小动脉血管支稀少,侧位片示胸骨后间隙减少或消失,提示右心肥大[6]。
  4.2 心电图
  心电图检查可表现为右心室肥大,当然心电图正常也不能除外肺动脉高压。
  4.3 超声心动图
  超声心动图把右心室厚度当作右心室高压的一个指标被证明是有用的。在临床实践中,用超声心动图测量三尖瓣或者肺动脉瓣反流量可估测肺动脉压力。由于超声心动图是非侵入性检查,所以其最大优势是可以代替右心导管重复监测病情,并且可以评估介入治疗的疗效[7]。
  4.4 右心导管检查和急性肺血管扩张试验
  右心导管检查是诊断PAH的金标准,它能最准确测定肺动脉压力,还可通过采用Fick方程计算右心排量、肺循环阻力、分流量的大小等多项指标,为PAH的诊断及分级提供可靠依据,也是判断疗效的可靠方法。肺动脉楔压通常反映左心房压及左心室舒张末期压力,而阻力型PAH肺动脉楔压降低,因此肺动脉楔压有助于区分阻力型和动力型PAH,为CHD选择治疗方法提供重要血流动力学参数。急性肺血管扩张试验能够准确反映肺血管重构的程度,确定患者的心功能储备,也反映疾病处于早期阶段[8]。


5、治疗
   5.1病因治疗
  CHD合并PAH的病因治疗即尽早进行手术介入治疗,纠正异常分流,可根本解决引起PAH的因素,也是阻滞肺动脉压力进一步发展的最佳方式。但是手术介入治疗仅适用于动力型肺动脉高压期,肺血管总阻力多在10 wood单位以下及肺小动脉阻力正常。如艾森曼格期,肺血管阻力及肺小动力阻力显著升高,患者肺血管表现为不可逆病变,目前为手术绝对禁忌症。当肺血管阻力及肺小动脉阻力介于前两者之间时,可使用肺血管扩张药,如能降低两者的阻力时,可能仍有介入治疗的机会[9]。
   5.2药物治疗
   随着对CHD相关PAH认识的提高,其治疗方法也不断改进,有多种治疗措施可供选择,包括氧疗、抗凝、利尿剂等,可增强心脏功能,降低心脏负荷作用。对于急性肺血管扩张试验有良好反应的患者可选用钙通道阻滞剂,如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。目前主张使用大剂量钙通道阻滞剂治疗PAH,并从小剂量逐渐开始加量。但是钙通道阻滞剂对心脏有负性肌力作用,多数患者不能长时间耐受,从而限制临床上的应用[10]。
  肺动脉靶向药物是CHD相关PAH的内科治疗的主要方法[11],能明显降低肺血管阻力,缓解肺动脉压力,减轻心脏负荷,增加心排出量,逆转肺血管内皮重构[12]。
   (1)前列腺素药物:包括静脉前列腺环素,吸入性伊洛前列素和口服贝前列素,它可与细胞表面的前列腺受体结合,激活腺苷酸环化酶,引起血管扩张,本类药物可降低肺静脉压、肺血管阻力,改善右心功能,提高患者静脉血氧饱和度,提高远期生存率[13]。
   (2)磷酸二酯酶抑制剂:包括西地那非、伐地那非、他达拉非等,能抑制磷酸二酯酶-5,该酶通过减少鸟苷酸环化酶水解进而扩张肺动脉血管,降低肺动脉压力。两项开放性临床研究表明西地那非能改善患者运动能力和血流动力学参数[14、15]。另一项研究显示他达拉非治疗艾森曼格综合征患者12周后同样获益[16]。
   (3)内皮素受体拮抗剂:包括波生坦、安贝生坦,它能扩张肺血管,有效降低肺血管阻力,近年来被推荐为有症状的PAH患者治疗药物。波生坦BREATHE-5试验是首个针对艾森曼格期患者的特异性药物随机对照试验。短中期随访中波生坦安全有效,肺血流动力学、6 min步行距离和 WHO/NYHA功能分级都有改善,为波生坦作为改善CHD相关性PAH患者心功能和延长生存率的一线治疗药物提供了依据[17]。目前资料中前瞻性研究还较少,因此利用这些试验作为指导艾森曼格期患者的治疗效果尚待进一步论证。
   他汀类药物治疗PAH:他汀类药物是临床上常用的调脂药物,但其对心血管患者的获益,远远超出单纯降脂作用,而与改善血管内皮功能,抑制平滑肌细胞增殖,抗炎作用以及干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等非调脂作用密切相关[18]。近年来国内外在动物实验、临床研究发现他汀类药物对于肺动脉高压有治疗作用。Kao等[19]使用辛伐他汀(20~80 mg/d)对16例原发性或继发性PAH患者进行治疗,结果显示患者心功能改善、右心室收缩压降低,而未出现肝功能损害、肌肉坏死等不良反应。其主要机制包括:一氧化氮通路、内皮素-1通路、增加前列腺素产生、对平滑肌细胞作用、抗炎、遗传学等机制。他汀类药物在PAH中作用机制有待更深入探讨。由于他汀类药物是成熟的商品药物,长期服用无明显不良反应,故可能有较好的应用前景。
5.3手术治疗:
   (1)房间隔造口术:卵圆孔未闭的原发性PAH患者其寿命较卵圆孔关闭者长,对一些顽固性右心衰竭或反复发作晕厥的PAH患者行房间隔造口术,可改善患者临床症状,提高生存率。
   (2)移植手术:无论是心肺移植或肺移植加心脏矫形手术,是CHD合并严重PAH,出现艾森曼格综合征时,唯一的潜在治疗方案。然而心肺移植患者的10年生存率为30~40%,低于艾森曼格综合征患者的10年平均生存率,这使得确定移植的最佳时间显得尤为重要[20]。一项回顾性临床研究中发现艾森曼格综合征患者或者等待移植患者中,使用内皮素受体拮抗剂或前列环素类药物治疗的患者平均生存时间为7.8年,而未接受靶向药物治疗的患者平均生存时间为3.4年[21]。因此等待移植的患者及时应用前列环素类似物或内皮素受体拮抗剂等靶向治疗药物可获益。


结论
CHD相关PAH是PAH常见类型,临床表现的严重程度、对药物治疗的反应以及结果,依据特殊解剖病变、肺循环流量和压力,以及其他因素的不同而呈多种变化。患者应接受仔细评估,包括右心导管测算严重程度和肺血流动力学参数。CHD治疗的最佳选择当然还是尽早手术,这样才能有效防止PAH的形成,逆转肺血管重构。但对边缘患者的术前评估上还有不少困难,如果不适合手术或术后功能未得到改善,许多患者可采用PAH靶向药物治疗。对特殊的顽固性PAH患者,肺或心肺联合移植仍是最佳的治疗方法。
   
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    2013/2/22 9:59:26     访问数:901
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2013/3/21 23:17:58
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