遵循指南强化降压---单片复方制剂的地位

   控制血压,强调药物和非药物治疗并重,但是在实际经验中,大家都感觉到非药物的治疗尽管必不可少,但是执行起来难度很大。曾经与世界高血压联盟成员国的专家讨论过,他们的国家非药物治疗开展得也不好,原因就是与已经养成的也是生活习惯不协调。既然如此,在继续努力抓好非药物治疗的同时,也要抓好药物治疗。双管齐下,各有侧重。药物治疗是很重要的手段,至少说是一个必不可少的手段。因此,从这个侧面来说,还有必要进一步来强化如何合理地控制高血压患者的血压,合理用药,长期控制好血压,这是提高高血压防治水平很重要的一个问题。
   在高血压的药物治疗上,以前是零散的单一用药,目前已经逐渐过度到单片复方制剂。这是实际需要,患者吃的药片太多,就不容易依存;几种药做成1片,患者服用方便,依从性也大大加强。从高血压领域来看,如何用单片复方制剂把血压控制好?这是一项很重要的课题。美国在上世纪60、70年代,实施的全民健康教育计划,包括控制胆固醇和高血压,导致冠心病的死亡率明显下降。我国到目前为止,尽管有的专家说到了平台期,但是还没有明确的证据能够拿得出来证明心血管病死亡率已经下降,从这个角度来说,我们还需要继续努力做好高血压的预防与控制。
   从美国的资料来看,不同防治措施对冠心病死亡率的贡献是:吸烟11.7%,血压20.1%,胆固醇24.2%等。在危险因素控制方面,冠心病死亡率下降的贡献占到了44%。我国的情况如何?在2009年Status横断面调查显示,高血压控制率仅为30.6%,这一调查是迄今为止我国第一个在三甲医院中进行的大规模、跨科室的多中心横断面临床流行病学调查,以了解门诊高血压患者血压达标率;这项调查是开放性、多中心的横断面观察性登记研究,入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者,全国22个城市,92家三甲医院,涉及心血管科、肾内科、内分泌科,共纳入5086例高血压患者;血压达标标准:糖尿病或肾病患者BP<130/80mmHg,其他患者BP<140/90mmHg。
   最新公布的《中国高血压防治指南》指出:我国高血压现状是控制率低,脑卒中发病率高。我国人群高血压患病率仍呈增长态势,每5个成人中就有1人患高血压;估计目前全国高血压患者至少2亿;但高血压知晓率、治疗率和控制率较低。高血压是我国人群脑卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。控制高血压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势。我国是脑卒中高发区。高血压的主要并发症是脑卒中,控制高血压是预防脑卒中的关键。
   控制好血压是预防心血管的关键。我国1991年在≥15岁人群中,调查950,356人,高血压人数129,039,高血压患病粗率13.58%,高血压知晓率26.3%,治疗率12.1%,控制率2.8%;2002年在≥18岁人群中,调查272,023人,高血压人数51,104,高血压患病粗率18.8%,知晓率30.2%,治疗率24.7%,控制率6.1%。从两次调查来看,高血压知晓率、治疗率、控制率有所提高,但据我们的理想差距甚远,仍需继续努力。控制好血压需要找到“利器“,还要把“器”掌握好,有很好的模式,很好的方法进行控制血压就能取得事半功倍。
   现有的资料可以证明,单片复方制剂总体来说可以改善我们的高血压控制状况。一项为期9个月的随机双盲研究课题,入组533例单纯原发性高血压患者与单药序贯治疗和阶梯治疗相比,其结果:单片复方制剂达标率62%,单药序贯治疗达标率49%,阶梯治疗达标率47%;起始单片复方制剂治疗血压达标率最高。STITCH研究:随机对照,入选2,111名血压未被控制的高血压患者,分为单片复方制剂降压组(简化治疗组)和常规治疗方案组(目前习惯使用的单药加量或自由联合起始治疗),随访6个月;其达标率,单片复方制剂起始降压治疗方案为54.7%,单药加量或自由联合为52.7%,前者比后者提高20%,P=0.028;达标血压:糖尿病或肾病患者血压<130/80mmHg,其他患者<140/90mmHg。STITCH的研究证明,单片复方制剂作为起始降压治疗较单药加量或自由联合显著提高血压达标率。
   另外一项研究——ACCELERATE研究,是第一个评价起始单片复方制剂治疗(SPC)与同样成分阶梯治疗相比对中长期血压影响的研究。入组ACCELERATE的患者随机接受阿利吉仑 150mg, 氨氯地平5 mg 或 阿利吉仑/氨氯地平150/5 mg单片复方制剂治疗,8周后,剂量加倍。继续治疗8周后,接受阿利吉仑300mg或氨氯地平10mg单药治疗的患者换用阿利吉仑/氨氯地平300/10 mg 单片复方制剂再治疗8周,而已经接受阿利吉仑/氨氯地平300/10 mg SPC 治疗的患者继续该治疗至试验结束。在第24周末,所有患者随机接受氢氯噻嗪 (HCTZ) 12.5 mg 或安慰剂治疗 8 周。主要研究结果:起始联合治疗组8~24周降压幅度比单药治疗组大6.5mmHg, p<0.0001。ACCELERATE研究证明,起始单片复方制剂治疗降压效果优于单药加倍或后期联合。ACCELERATE研究还证明,起始单片复方制剂治疗(SPC)较阶梯治疗的降压优势可持续至中长期。
   2009年12月发表的一项大型Meta 分析比较了单片复方制剂与自由联合降压药物对于降压治疗依从性、疗效、安全性方面的优势。纳入了32331名患者,15个研究。涉及17999名患者的2个研究证实,SPC与自由联合相比可以显著提高患者治疗依从性(odds ratio: 1.21 [95% CI: 1.03 to 1.43]; P<0.02) ;1775名患者的5个研究证实,SPC药物较自由联合有减少不良事件的趋势(odds ratio:0.80 [95% CI: 0.58 to 1.11; P<0.19]);SPC较自由联合有更好的降压疗效趋势(SBP/DBP 4.1/3.1mmHg, [SBP 95% CI: 9.8 to 1.5; P<0.15; DBP 95% CI: 7.1 to 0.9; P<0.13 ])。总之,Meta分析证实,与自由联合相比,SPC可以显著提高治疗依从性,并有减少不良事件和增强降压疗效的趋势。
   从以上各项临床试验看,接受了单片复方制剂,能够显示出更好的安全性和预防心血管病的趋势,因此有必要推荐给高血压患者,可以选用目前市场上的单片复方制剂。从长远看,单片复方制剂能够改善且降低患者的医疗费用。有的荟萃分析也证明了这一点:一项对南卡罗来纳州医疗记录的回顾性队列分析研究(1997年至2002年),其研究的目的在于比较氢氯噻嗪/盐酸贝那普利复方制剂和自由组药疗法(即钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂联合使用但单独给药)的患者忠诚度;该研究还评估了依从度/治疗组对医疗资源使用的影响;有2,336名患者入组复方制剂组,3,368名患者入组自由组药治疗组;所有患者的平均年龄为76.0 岁,82.6% 为女性,70.9% 为非洲裔美国人。两组患者在人口统计学上具有可比性;该研究发现,在患者依从性(通过服药持续性比率计算)复方制剂组患者均明显优于自由组药治疗组(分别为63.4% 和 49.0%, p<0.05);复方制剂组患者在总医疗费用、门诊、药品及其他费用显著低于自由组药治疗组患者(p<0.0001),但住院费用差异无显著性(p=0.5022)。分析证明,单片复方制剂可全面降低患者的医疗费用。
  《中国高血压防治指南》(2010年修订版)强调降压达标,推荐起始单片复方制剂作为降压达标治疗的新趋势,其要点为:降压治疗要使血压达标,以期降低心脑血管病的发病和死亡总危险;一般高血压患者降压目标为140/90 mm Hg以下;在可耐受情况下还可进一步降低;钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂、ß受体阻滞剂以及由这些药物所组成的低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择;联合治疗有利于血压达标;固定配比复方制剂,是常用的一组高血压联合治疗药 物。通常由不同作用机制的两种小剂量降压药组成,也称为单片固定复方制剂;与分别处方的降压联合治疗相比,其优点是使用方便,可改善治疗的依从性,是联合治疗的新趋势;对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。
   目前,强调联合治疗,十分重视固定复方制剂,大多数指南清晰的给出了一个流程图,按照现在的高血压药物治疗原则,首先要进行危险分层,分完层以后,如果血压<160/100mmHg还可以用单药治疗,如果血压控制效果不好或≥160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危患者,要强调起始单片复方制剂。在使用过程中可以进行叠加治疗,最终让患者的血压控制到目标水平。鉴于目前固定复方制剂品种少,2010年中国高血压新指南推荐单片制剂可以按照下列原则联合: 优先推荐D-CCB+ARB、D-CCB+ACEI、ARB+HCT、ACEI+HCT、D-CCB+HCT、D-CCB+BB;一般推荐DIU+BB、AB+BB、D-CCB+DIU、HCT+K-sparing DIU;不常规推荐ACEI+BB、ARB+BB、ACEI+ARB、CENTRAL+BB。但要注意的是,肾功能损害的情况下,不主张ACEI+ARB联合用药,除非到了一定程度的时候,为了改善蛋白尿,在密切观察肾功能的情况下用药。现在中枢性抗高血压药物很少应用,但是有一点需要强调的,没有被禁用,如果有适应症,还是可以用。中国台湾2010年公布的高血压指南,明确推荐单片复方制剂作为一线降压治疗药物。美国高血压学会(ASH)建议的方案:首选ARB+CCB、 ACEI+利尿剂、 ARB+利尿剂、ACEI+CCB;可以选择β阻滞剂+利尿剂、CCB(二氢吡啶类)+β阻滞剂、CCB+利尿剂、肾素抑制剂+利尿剂、肾素抑制剂+ARB、噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂;不建议使用ACEI+ARB、ACEI+β阻滞剂、ARB+β阻滞剂、CCB(非二氢吡啶类)+β阻滞剂、中枢降压药+β阻滞剂。所列组合大体与我国指南的推荐相同。
   综观全局,联合用药和单片复方制剂,已经成为各国、各地区的指南所推荐的抗高血压用药方法。2010年公布的中国台湾高血压指南,明确了ARB/CCB单片复方制剂的适用患者人群:冠心病、卒中、单纯收缩期高血压;糖尿病、代谢综合症;微量白蛋白尿、慢性肾病;无症状性动脉硬化、周围动脉疾病。
   目前用的比较多的几大类药物,ARB/CCB单片复方制剂有一定的优势:二氢吡啶类钙通道阻滞剂加ACEI或ARB,前者具有直接扩张动脉的作用,后者通过阻断RAAS,既扩张动脉,又扩张静脉,故两药有协同降压作用。二氢吡啶类钙通道阻滞剂常见产生的踝部水肿,可被ACEI或ARB消除。我国的CHIEF研究表明,小剂量长效二氢吡啶类钙拮抗通道阻滞剂,加ARB初始联合治疗高血压患者,可明显提高血压控制率。此外,ACEI或ARB也可部分阻断钙通道阻滞剂所致反射性交感神经张力增高和心率加快的不良反应。
   ARB和CCB在降压机制和器官保护方面起到协同作用。CCB和ARB的联合使用,作用于血压调节的两条主要通路上,也为有效降低血压提供了两条不同但却互补的途径。钙离子通道阻滞剂将代偿性的激活交感神经系统,而交感神经系统的激活又会进一步导致肾素-血管紧张素系统的活化。这些作用将削弱CCB的降压效果。联合使用ARB则能通过阻断RAS系统而抵消这种作用,进而降低交感神经系统的活性。CCB有利尿和排钠的作用,可以诱导血钠的负平衡。而这种排钠利尿的作用则进一步加强了ARB的降压作用。CCB和ARB均能导致血管舒张,但是CCB主要引起动脉的舒张,而ARB则对动脉和静脉均有舒张作用。因此联合使用ARB可以减轻CCB导致的外周性水肿,并且对于肾脏起到更好的保护作用。RAS是机体维持血流动力学稳态的神经体液调节系统,主要调节体液容量,钠平衡以及心血管功能。血容量的丢失以及水钠的过量丢失都将激活RAS系统。这表现为肾脏释放肾素,导致循环中血管紧张素II的增加,RAS激活。血管紧张素II的作用包括:血管收缩;刺激肾上腺释放醛固酮;促进水钠的重吸收;增加体液量,提高血压。对于交感神经系统,位于微动静脉的突触后去甲肾上腺素(NA)的释放引起血管的收缩,而心脏NA受体的激活将引起心率增快以及心肌收缩力增强。细胞的收缩由钙离子内流介导,钙离子内流引起细胞的去极化。两个系统互相增强,共同调节血压。交感神经激活可以增加肾小球旁细胞分泌肾素,进一步增强了RAS系统的作用。血管紧张素II则促使交感神经末稍释放去甲肾上腺素,并增强NA引起的血管收缩作用。
   外周组织水肿是所有钙离子通道阻滞剂共同存在的并发症,由其强效的血管舒张作用引发。与CCB扩张动脉的作用相比,CCB并不能促使静脉舒张,这就导致了外周毛细血管处静水压力的失衡,最终引起血管内液体渗出至组织间隙,产生水肿。同时由于重力的作用,患者出现下肢的水肿。而ARB则能同时扩张动脉和静脉,因此能平衡外周毛细血管静水压,减少血管内液体的渗出。从而避免了下肢水肿的出现。
   RAS抑制剂/CCB(氨氯地平+/-培哚普利)与β-受体阻滞剂/利尿剂(阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)两组的联合治疗相比较,前者明显优于后者。
   ARB和利尿剂联合有什么好的效果?ARB/HCTZ降压疗效荟萃分析,43项11281例舒张压下降有效率比较:单药低剂量DBP下降8.2~8.9 mmHg,降压有效率50%;单药高剂量DBP下降9.5~10.4mmHg,降压有效率55%;而低剂量+HCTZ DBP下降9.9~13.6mmHg,降压有效率70%。有的分析提示:ACEI/利尿剂单片复方制剂显著降低2型糖尿病高危患者的心血管死亡的发生。
   RASI降低利尿剂相关性低血钾的发生,首先是血容量和心输出量的下降,肾血流量下降,可能出现体位性低血压,也可能引起肾小球滤过率的下降,可能导致肾小管对尿酸和钙的重吸收,使血尿酸上升,血钙下降。另外,在用了ACEI/ARB以后,血钾的可能性就被保护住了。但是再用量加大后,药物对钾的维护作用还是有限的,所以在患者的治疗过程中,进一步监测钾的指标是非常重要的。一般讲到利尿剂往往只注意低钾的问题,而血糖和血脂的问题被忽略。钾越低,血糖水平上升,利尿剂所引起的血糖紊乱,有可能是血钾低而导致的;在用利尿剂的过程中补一点钾,把钾水平保持在正常的范围,那么糖代谢紊乱有可能得到抑制。
   单片复方制剂在高血压治疗中的地位的新趋势,是实现简化达标。从我国高血压指南的历次修订中,对单片复方制剂联合治疗评估可以看出逐步认识的过程。
   · 1999指南:固定配比的复方,其优点是方便,有利于提高病人的顺从性。
   · 2005指南:固定配比复方,其优点是方便,有利于提高病人的依从性。
   · 2010指南:与分别处方的降压联合治疗相比,其优点是使用方便,可改善治疗的依从性,是联合治疗的新趋势。对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。
   上个世纪70年代北京市就应用了固定复方制剂——北京降压0号,最近也进行了研究。
   一项试验提示,北京降压0号药治疗组——六个月内降压速度最快,以后趋于平稳;0号单药治疗组较一般治疗组血压下降幅度更明显:收缩压下降幅度0号组是一般治疗组的1.6倍;舒张压下降幅度0号组是一般治疗组的1.9倍。83%的患者服用0号单药血压可以达标。临床试验中,实际随访到至少一次的患者有1274人,其中有1059人(83.1%)单一使用北京降压0号。有215人(16.9%)在随访期内至少需要联合一种或多种其它治疗高血压病的药物才能控制血压水平。北京降压0号谷峰比值大于FDA规定的50%,能24小时平稳降压,属长效制剂。
   总之,高血压已经成为21世纪重要的社会问题,血压达标刻不容缓;国外近期公布的高血压指南和最新公布的2010中国高血压指南均推荐单片复方制剂(SPC)为降压治疗的新趋势,是2或3级高血压患者初始治疗的药物选择之一;SPC提高患者血压达标率、改善患者依从性、减少不良事件发生率,为指南所推荐。


    2013/1/31 14:04:39     访问数:1223
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