肺动脉高压的生化标志物

   生化标志物(biomarker)是正常生物学过程、疾病的发病过程或者对治疗干预的反应等状态下,可以被客观测量的生化指标。在临床工作中生化标志物对于明确疾病诊断、指导治疗和判断预后具有重要的意义。例如急性心肌梗死时的血清心肌特异性肌钙蛋白(cTn)升高,心功能不全时的脑利钠肽(BNP)升高等。肺动脉高压(PAH)的生化标志物是判断右心功能,和预后的重要无创检验指标。欧洲心脏病学会(ESC)发布的肺高压诊断治疗指南中将尿酸、BNP/氨基末端脑利钠前体(NT-proBNP)和心肌特异性肌钙蛋白T(cTnT)列为判断PAH预后的生化标志物。目前也有大量的临床研究关注于PAH的生化标志物,很多新的标志物不断被报道。本文将分类介绍PAH的生化标志物。

1. 心功能不全和心肌损伤的标志物
1.1 BNP和NT-proBNP
   BNP是心室壁张力增加时,心肌细胞分泌的具有扩血管和利尿作用的生物活性肽。NT-proBNP是脑利钠肽前体蛋白(proBNP)裂解后的无活性产物,其半衰期长,稳定性高。PAH患者右心室后负荷增高,导致右心衰竭。BNP/NT-proBNP是评价PAH患者右心功能的重要定量指标。Nagaya等研究表明,血浆BNP升高是PAH患者预后差的重要生物标志物。基线水平BNP≥150pg/ml、随访中BNP进一步升高≥180pg/ml的患者生存率明显降低。对与一组硬皮病相关PAH的患者的研究也表明,NT-proBNP与6个月及1年生存率也明显相关。随访研究发现,NT-proBNP逐渐升高预示着预后不良。NT-proBNP≥1400的PAH和IPAH患者的生存率均明显降低。在应用靶向药物治疗PAH或慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)患者的临床研究中也发现,与安慰剂对照组比较,活性药物组NT-proBNP明显降低。因此,血浆BNP/NT-proBNP水平可用于PAH治疗初始的危险分层、疗效监测和预后评估。
1.2 肌钙蛋白
   血浆cTnT升高是心肌损伤的特异性标志物。研究表明,cTnT阳性即血清cTnT>0.01ng/ml的PAH患者生存率明显降低。PAH患者在治疗后可出现cTnT一过性或持续性降低。因此,监测血清cTnT水平可判断PAH患者的心肌损伤程度,并最为判断预后的重要生化标志物。
1.3 胆红素
   PAH导致右心衰竭表现为体循环淤血,导致肝脏淤血,引起肝细胞损伤和肝内胆汁淤积。血清胆红素水平反映了肝细胞损害的程度。2010年Takeda Y等研究表明,37名IPAH和结缔组织病相关PAH患者,随访期内死亡者血清总胆红素水平较存活者明显升高(>1.2mg/dl),提示血清总胆红素可以作为判断PAH预后的生化标志物。
1.4 尿酸
   PAH导致的右心功能不全,使得右心排血量减少,导致体循环灌注不足。同时PAH可导致低氧血症。周围组织缺血、缺氧时黄嘌呤氧化酶活性升高,进而导致血尿酸升高。研究表明,IPAH患者的血清尿酸于右房压呈正相关。随访研究提示,血清尿酸≥4.7mg/dl的PAH患者死亡率明显升高。因此在排除应用利尿药或别嘌呤醇等药物影响的情况下,血清尿酸水平可作为判断PAH患者预后的标志物。体外研究表明,尿酸可使培养肺动脉内皮一氧化氮(NO)生成减少,影响舒张功能。因此提示,尿酸还可能影响肺动脉的内皮功能,是否能作为新的治疗靶点,有待进一步研究。

2. 血管内皮功能的标志物
2.1 内皮素(ET)
   内皮素途径是目前已经明确的PAH发病机制之一,选择性和非选择性内皮素受体拮抗剂已成为临床治疗PAH的药物。Rubens等研究表明,血浆ET-1及其前体大内皮与PAH患者肺血管阻力、平均肺动脉压、心排量以及六分钟步行试验距离均有明显的相关性。但由于ET-1的半衰期很短,临床检测难度较大。2007年,Montani等研究表明,PAH患者的ET-1/ET-3 比值与右心房压呈正相关,与六分钟步行试验距离和周围血氧饱和度呈负相关,且与靶向药物治疗的预后相关,可提示ET-1/ET-3 比值是评估PAH患者预后的新的标志物。
2.2 血管性血友病因子(vWF)
   vWF是内皮合成的糖蛋白。在冠心病、充血性心力衰竭等心血管病患者中,vWF升高者死亡率较高。2005年,Kawut等研究表明,基线和随访中vWF升高的PAH患者的死亡风险明显升高。2012年,Barnes等在对系统性硬化患者的研究中发现,基线vWF升高的患者3年后罹患PAH的风险明显升高。因此,vWF作为血管内皮损伤的生化标志物,可以作为评估PAH患者的预后。

3. 炎症反应及氧化应激的标志物
3.1 C-反应蛋白(CRP)
   CRP为非特异性炎症反应因子。在急性心肌梗死、充血性心力衰竭等心血管病患者均可表现出CRP水平的升高。2009年,Quarck等研究了CRP与PAH和CTEPH患者预后的关系。结果表明,CRP与PAH患者的心功能、右心房压呈正相关,与六分钟步行试验距离呈负相关。CRP较高的PAH患者生存率明显下降。对于所有入选的PAH、IPAH和未经靶向药物治疗的PAH患者,CRP >5.0 mg/L者生存率明显降低。CTEPH患者行肺动脉内膜剥脱术12个月后CRP水平明显降低。PAH治疗后CRP降至正常范围者的生存率明显提高。提示,CRP可以预测PAH患者的预后和治疗反应。
3.2 生长分化因子-15(GDF-15)
  GDF-15是转化生长因子-β相关的细胞因子,其在正常心肌中不表达。在应激、压力负荷过重时,心肌细胞表达GDF-15增加。有研究表明,GDF-15是判断急性肺栓塞和慢性左心衰预后的独立预测因子。2008年,Nickel等随访研究表明,GDF-15≥1200ng/L的IPAH患者生存率明显降低,提示GDF-15可作为判断IPAH预后的生化标志物。
3.3 异前列烷(Isoprostane)
   异前列烷是脂质过氧化代谢的特异性产物,在氧化应激的情况下生成增多。2012年,Cracowski等研究了110名PAH患者3年的全因死亡率,矫正了患者特征等因素后,基线尿F(2)-异前列烷是PAH患者死亡风险增加的独立危险因素。

4. 脂质代谢紊乱的标志物
   血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可抑制动脉粥样斑块的形成,血浆HDL-C水平降低是加速动脉粥样硬化的血脂代谢紊乱的重要特征之一。正常情况下肺动脉为低压运行血管,其组织学特征不同于体循环动脉血管。而PAH患者的肺小动脉则表现中膜平滑肌增厚的病理特征。2010年,Heresi GA等研究了HDL-C与PAH预后的关系。研究表明,与正常对照人群比较,PAH患者血浆HDL-C水平明显降低。而在PAH患者,高HDL-C(>35mg/dl)组较低HDL-C组的死亡率及临床恶化发生率明显降低。在校正了其它因素的影响以后,HDL-C降低可作为判断PAH预后的生化标志物。这个新的生化标志物的发现也提示PAH可能与体循环动脉粥样硬化有某种类似的病理和发病机制,有待进一步研究。
   关于PAH诊断、预后的生化标志物的研究是PAH的研究热点之一,新的标志物越来越多的出现,对于已经发现的标志物的研究也逐渐深入。生化标志物为临床医生提供了反应PAH患者心功能,提示治疗反应和疾病预后的重要依据。然而就具体患者而言,生化标志物的水平其受合并疾病、肝肾功能、合并用药等诸多因素的影响,应结合患者的临床表现、其他理化检查结果等综合评估。

    2013/1/25 15:42:37     访问数:1615
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