小剂量替罗非班合并阿司匹林和氯吡格雷降低PCI患者术后30天支架内血栓和主要不良心脏事件

作者:齐向前[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]
摘要:目的 回顾性分析小剂量替罗非班联合常规剂量阿司匹林和氯吡格雷比较单纯阿司匹林和氯吡咯雷对药物涂层支架(DES)术后患者30天内的有效性和安全性。方法 自2004年3月到2010年11月我院心内二科植入DES患者3063例,分为2组:常规剂量阿司匹林和氯吡格雷组(双联组,n=1164);小剂量替罗非班(静脉负荷量4~5 μg/kg,时间超过3分钟,随后0.05~0.075 μg/kg/min,维持输入36~48小时)加常规剂量阿司匹林和氯吡格雷组(三联组,n=1899)。比较两组间术后30天内支架内血栓(ST)和主要不良心脏事件(MACE)及临床副作用(出血输血事件以及血小板减少症)的发生率。结果 两组患者临床、冠状动脉造影基线特征及主要PCI结果接近一致。三联组和双联组分别有2例(0.11%)和14例(1.20%)发生ST,三联组较双联组的主要终点ST发生的相对风险降低90%,风险比(HR)为0.087,95%可信区间(CI)为0.020~0.382,P<0.000。次要终点MACE的发生率三联组9例(0.47%),显著低于双联组的27例(2.32%),三联组相对风险降低80%(HR为0.201,95%CI为0.094~0.428,P<0.000)。血小板减少症发生率三联组(9例,0.47%)明显高于双联组(1例,0.08%),风险高于后者83%(HR为5.538,95%CI为0.701~43.769),但两组间差异无统计学意义(P=0.068)。两组中无严重出血或输血事件,仅出现轻度出血[试验组比对照组,8例(0.42%)比4例(0.34%),P=0.738]。结论 对比双联抗血小板治疗静脉小剂量替罗非班联合常规剂量阿司匹林和氯吡格雷使冠心病患者PCI术后30天内ST和MACE的风险明显降低,而出血或输血事件等风险没有增加,虽然增加血小板减少症的发生率,但两组间差异无统计学意义。
关键词:支架血栓;主要不良心脏事件;低剂量替罗非班;双联或三联抗血小板治疗

Low-Dose Tirofiban plus Aspirin plus Clopidogrel Therapy Reduces 30-Day Risks of Stent Thrombosis and Major Adverse Cardiac Events after Drug-Eluting Stent Implantation

LUO Huan,QI Xiang-qian*, ZHANG Jian, SUN Zhong-hua, ZHONG Ming-hui, WANG Yong-de, MI Jie.
Teda International Cardiovascular Hospital and Tianjin Medical University Cardiovascular Clinical College, Tianjin, 300457 China

ABSTRACT:Objective A retrospective study to assess the safety and efficacy of low-dose tirofiban plus dual antiplatelet therapy (TAT) in comparison with conventional dual antiplatelet therapy (DAT) in reducing 30-days risks of stent thrombosis (ST) and major adverse cardiac events (MACE) in PCI with drug-eluting stent (DES). Methods Patients (II Department of Cardiology, TIC Hospital between March 2004 and November 2010) undergoing successful DES implantation were treated with aspirin and clopidorel (DAT group, n=1164) or low-dose tirofiban (4 to 5 μg/kg over 3 minutes as a bolus and 0.05 to 0.075 μg/kg per minute maintenance infusion for 36 to 48 hours right before PCI procedure) plus aspirin and clopidogrel (TAT group, n=1899). We compared incidence of ST,MACE and adverse effect (bleeding,transfusion and thrombocytopenia) in the two groups at 30 days. Results The 2 groups had nearly similar baseline clinical, angiographic and DES implantation characteristics. The incidence of ST was 0.11% in the TAT group compared with 1.20% in the DAT group, hazard ratio (HR): 0.087; 95% CI: 0.020 to 0.382, P<0.000. Compared with patients whoreceived DAT, those with TAT had a 90% lower primary endpoint event (ST) rate. The incidence of the secondary composite endpoint MACE was 0.47% in the TAT group compared with 2.32% in the DAT group (HR: 0.201; 95% CI: 0.094 to 0.428, P<0.000). As compared with patients in the DAT group, those in the TAT group had an 80% lowering in 30-day composite MACE. Nine (0.47%) and one (0.08%) patients in the TAT and DAT groups developed thrombocytopenia (HR: 5.538, 95% CI: 0.701 to 43.769) respectively, but the experimental group was not different with control group in statistic(P=0.068). No patient experienced major bleeding and transfusion in both groups,only occurred minor bleeding[experimental group vs control group, 8(0.42%)vs 4(0.34%), P=0.738]. Conclusions Low-dose tirofiban plus aspirin and clopidogrel therapy significantly reduced 30-day risks of ST and MACE after DES implantation compared with DAT without increased risks of bleeding or transfusion complications.It increased the incidence of thrombocytopenia obviously,but was not different with control group in statistic.
Key words:Stent thrombosis; Major adverse cardiac events; Low-dose tirofiban; Dual or triple antiplatelet therapy

   抗血小板治疗是支架介入治疗(PCI)的关键措施并得到临床广泛应用。单纯阿司匹林或联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗明显降低了经皮冠状动脉成形术和PCI术后血栓的并发症[1-6]。当加入血小板膜糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体拮抗剂如阿昔单抗(abciximab), 依替非巴肽(eptifibatide)或替罗非班(tirofiban)的三联抗血小板治疗时又进一步改善了PCI患者术后的预后,降低了血管事件、心肌梗死(MI)和死亡的发生率[7-13]。不过,资料显示这种三联治疗也合并出血(或重度出血倾向)并发症的增加,对比双联治疗输血增加80%,血小板减少症增加8倍[13,15]。
   替罗非班为一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板膜GP IIb/IIIa受体纤维蛋白原抑制剂。临床前及临床研究均证实替罗非班抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集,包括ADP、胶原、肾上腺素及凝血酶[7,10]。我们设想小剂量替罗非班合并阿司匹林和氯吡格雷治疗可以保留抗血栓或改善预后的效益,同时又降低并发症的风险。
1研究对象及方法
1.1研究对象
   回顾性分析2004年3月至2010年11月我院心内二科所有急诊或择期使用DES的PCI患者,包括急性冠脉综合症(ACS)和劳累型心绞痛等,共3063例。患者被分为2组:标准剂量阿司匹林和氯吡格雷治疗组(双联组,n=1164,2004年3月至2006年10月);小剂量替罗非班加标准剂量阿司匹林和氯吡格雷组(三联组,n=1899,2006年11月至2010年11月)。排除标准:存在抗凝禁忌症,有血小板功能失调或血小板减少症病史,有近期中风或其他出血包括消化道出血等倾向的病史,或预计使用旋磨器(Rotablator)患者。严重肾功能低下,持续性的心源性休克和持续性的恶性高血压患者也被排除。在三联治疗组中,年龄≥75岁慎用或不用替罗非班。
1.2方法
   两组患者入院时均按常规给予阿司匹林及氯吡格雷。三联组患者于获得知情同意后行介入治疗前5~10分钟静脉输入替罗非班:对于急诊PCI患者(急性MI或ACS),静脉负荷量4~5 μg/kg,或5 ml/50kg,时间超过3分钟,随后0.05~0.075 μg/kg/min,或3~4 ml/50kg/h,维持输入36~48小时;对于择期PCI患者,仅输入维持剂量(0.05~0.075 μg/kg/min,或3~4 ml/50kg/h)36~48小时;介入中出现慢血流(TIMI血流0~1级)患者,冠脉内注入5~10 ml,超过6~8分钟;停用替罗非班后,抗血小板等治疗同双联组患者。冠脉造影及PCI术操作按照中华心血管病学会冠脉介入治疗指南进行。PCI前即刻给予肝素70~100 IU/kg,随后每小时追加1000 IU。术后常规每12 h 1次低分子肝素皮下注射,持续4~5天。住院期间或出院后的其它主要治疗药物包括他汀类降脂药物、ACEI、抗心肌缺血药物、β-受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂等。
1.3研究终点
   主要终点为术后30天内急性亚急性支架内血栓(ST)。次要终点为主要不良心脏事件(MACE),定义为死亡(death)、心肌梗死(MI)或紧急靶血管血运重建(UTVR)即PCI或冠状动脉旁路移植术。临床副作用主要观察出血、输血事件以及血小板减少症的发生率。
1.4统计学方法
   采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理。计量资料以 ±s表示,计数资料以百分数表示。两组计量资料间比较用t检验,计数资料间比较用χ2检验。30天累计生存率采用Kaplan-Meier方法分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1一般情况
   两组患者的临床、冠状动脉造影基线特征及主要PCI结果见表1:其中大多数或主要参数统计学无明显差别;部分参数如年龄、体重、吸烟史、糖尿病和高脂血症患者的人数、以及植入支架的种类和长度等参数两组数(均)值尽管接近,但统计学存在差异。

表1 两组患者的临床、冠状动脉造影基线特征及主要PCI结果

三联抗血小板(n=1899)

双联抗血小板 (n=1164)

P

年龄, 岁

59.40 ± 9.70

63.60± 11.00

0.000

女性, n(%)

559(29.44%)

356(30.58%)

0.501

体重, kg

73.27 ± 10.85

72.37 ± 10.98

0.025

吸烟n(%)

1071(56.40%)

602(51.72%)

0.012

糖尿病n(%)

529(27.86%)

275(23.63%)

0.010

高血压n(%)

1226(64.56%)

761(65.38%)

0.645

高脂血症n(%)

709(37.34%)

379(32.56%)

0.007

冠心病家族史n(%)

229(12.06%)

126(10.82%)

0.300

既往CABG n(%)

23(1.21%)

24(2.06%)

0.063

既往 PCI  n(%)

189(9.95%)

96(8.25%)

0.115

既往MI n(%)

228(12.01%)

168(14.43%)

0.052

中风n(%)

98(5.16%)

55(4.73%)

0.591

外周血管疾病n(%)

2(0.11%)

2(0.17%)

0.621

胃肠疾病n(%),

15(0.79%)

9(0.77%)

0.959

出血性疾病n(%)

13(0.68%)

14(1.20%)

0.136

PCI指征, %

急性心肌梗死

547(28.80%)

354(30.42%)

0.343

不稳定性心绞痛

1215(63.98%)

728(62.54%)

0.422

稳定性心绞痛和其他

137(7.21%)

82(7.04%)

0.860

前降支病变n(%)

1146(44.61%)

679(44.41%)

0.901

回旋支病变n(%)

545(21.21%)

309(20.21%)

0.444

右冠病变n(%)

806(31.37%)

489(31.98%)

0.686

左主干病变n(%)

70(2.73%)

50(3.27%)

0.317

桥血管病变n(%)

2(0.08%)

2(0.13%)

0.994

PCI前病变狭窄程度

90.86 ± 7.97%

91.31 ±7.67%

0.083

病变长度<30 mm  n(%)

1502(79.10%)

956(82.13%)

0.04

病变长度≥30 mm  n(%)

397(20.90%)

208(17.87%)

0.04

EF≥50% n(%)

1742(91.73%)

1044(89.69%)

0.056

EF<50% n(%)

157(8.27%)

120(10.31%)

0.056

肾功能(肌酐(umol/L))

67.05±24.37

66.81±23.85

0.786

Cypher+ Excel

n(%)

2548(88.04%)

1262(80.08%)

0.000

Taxus n(%)

346(11.96%)

314(19.92%)

0.000

2.2 ST及MACE发生率
   两组临床随访率均为100%,随访30天时主要和次要终点结果见表2。三联组和双联组分别有2例(0.11%)和14例(1.20%)发生ST,三联组比双联组相对风险降低90%,风险比(HR)为0.087,95%可信区间(CI)为0.020~0.382,P<0.000。次要终点MACE的发生率三联组9例(0.47%),显著低于双联组的27例(2.32%),三联组相对风险降低80%(HR为0.201,95%CI为0.094~0.428,P<0.000)。三联组死亡4例(0.21%),均为心源性死亡;双联组死亡8例(0.69%),3例死于ST(其中1例发生于术后14天,自动停用阿司匹林和氯吡格雷后的第4天,冠脉造影证实为ST),2例死于猝死,3例属于心源性死亡;三联组较双联组死亡相对风险降低70%(HR为0.305,95%CI为0.092~1.015,P=0.040),差异有统计学意义。尽管三联组MI(3例,0.16%)的发生率低于双联组(6例,0.52%),相对风险也降低69%,但无统计学意义(HR为0.305,95%为0.076~1.223,P=0.076)。UTVR三联组发生2例(0.11%),双联组13例(1.12%),前者较后者风险降低90%(HR为0.093,95%CI为0.021~0.414,P<0.000),差异有统计学意义。

表2 PCI术后30天内ST和MACE的发生率

30 天不良事件

三联抗血小板(n=1899)

双联抗血小板(n=1164)

风险比(95% 置信区间)

p

支架内血栓

2(0.11%)

14(1.20%)

0.087(0.020–0.382)

0.000

心源性死亡

4(0.21%)

8(0.69%)

0.305(0.092–1.015)

0.040

心肌梗死

3(0.16%)

6(0.52%)

0.305(0.076–1.223)

0.076

UTVR

2(0.11%)

13(1.12%)

0.093(0.021–0.414)

0.000

MACE

9(0.47%)

27(2.32%)

0.201(0.094–0.428)

0.000

图1示两组患者术后30天的Kaplan-Meier累积生存率曲线,表明三联组明显优于双联组(P<0.000)。

图1  三联组和双联组累积生存率曲线

2.3临床副作用
   血小板减少症三联组(9例,0.47%)发生率明显高于双联组(1例,0.08%),风险高于后者83%(HR为5.538,95%CI为0.701~43.769,P=0.068),但差异无统计学意义;其中严重血小板减少三联组6例(60%),双联组为零,全部患者经停用替罗非班以及相应治疗(静脉注入激素和免疫球蛋白)后均在一周内左右时血小板恢复到正常或原来水平(见图2和3),无严重后果,无输入血小板或输血病例。
   两组中无严重出血或输血事件,三联组8例(0.42%)发生轻度出血,双联组4例(0.34%),P=0.738。
 
3 讨论
   ST和MACE均是PCI术后的严重并发症。据报道,术后早期ST形成发生率可以高达20%[1,16,17]。进入双联和三联抗血小板年代,早期ST和MACE的发生率进一步降低(ST≈0.5%~2.7%; MACE≈5%~10%),但其后果依然严重,病死率可达20%~40%,甚至更高[1,5,16,18]。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已被广泛用于PCI围术期。近期文献复习和荟萃分析表明,在双联基础上加入标准剂量或大剂量GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(静脉)的三联疗法进一步改善了患者预后[7-10,14],可以降低ACS和非ST段抬高急性MI患者早期30%的MI以及复合血管事件(非致命性中风、非致命性MI或死亡)的发生,也同样幅度地降低死亡事件,但无统计学意义。同样,能降低ST段抬高急性MI患者60%~70%的血管事件和MI,以及降低30%的死亡。对于择期PCI患者也有降低血管事件、MI和死亡的趋势。不过,明显增加的轻度出血或伴有重度出血倾向,以及增加的输血或血小板减少症并发症在某种程度上限制了这种标准剂量GPⅡb/Ⅲa拮抗剂三联的临床应用。本文证实了加用小剂量替罗非班的三联抗血小板治疗对冠心病PCI(急诊和择期)患者的近期疗效和安全性,对比双联疗法分别显著降低90%ST、80%MACE和70%心脏死亡的风险性,具有明显的临床效益。
   血小板减少和出血是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的潜在副作用,有报道用药后出血、小板减少以及出血/输血事件数倍增加[11,14-15]。严重血小板减少推测为免疫介导机制,预防和处理的关键是要有这种并发证的认识,一旦发现即刻停药,适当使用激素或免疫球蛋白,但要慎重考虑输血或输入血小板治疗,因为容易引起或促进血栓的形成。文献报道GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合并血小板减少的发生率一般在≈0.5%~5.6%[19],替罗非班合并血小板低下的发生率相对低于阿昔单抗,为1.1%~1.9%,严重血小板降低者0.2%~0.5%,恢复时间为1~5天[20]。在本组中,两组均无严重出血或输血的病例,尽管三联组血小板减少症的发病率明显增加(0.47%对比0.08%),对比双联组风险性也增加了83%,但与对照组无统计学上的差别。本文6例重度及极重度患者血小板降至最低值平均时间为≈23小时,血小板计数最低平均值为≈21.0×109/L,恢复到正常或基线水平的时间与文献报道一致,平均为≈131小时(5.5天)。
   本文结果证实,对比常规双联抗血小板治疗,静脉小剂量替罗非班联合常规剂量阿司匹林和氯吡格雷治疗明显降低冠心病患者急诊或择期PCI介入术后30天内主要和次要终点事件,而出血或输血事件等风险没有增加。我们认为这种小剂量替罗非班的三联抗血小板疗法可能是PCI患者当前较理想的治疗策略。不过,本文两组资料为非同期资料,不排除有使用的器械、介入治疗术者及其经验以及治疗理念的变化等影响因素;且本文为非随机回顾性研究,不能完全排除病例选择偏倚因素;替罗非班致血小板减少的并发症亦不能小觑。

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