超敏肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的临床应用

关键词:超敏肌钙蛋白;急性冠脉综合症;急性心肌梗死
Keywords: high-sensitivity troponin,;acute coronary syndrome;acute myocardial infarction

摘要:急性心肌梗死的早期诊断和及时进行再灌注治疗为降低死亡率的关键,故对因急性胸痛就诊的患者进行快速、正确的评估以及危险分层尤为重要;而评估心肌坏死的特异性生化标记物为急性心梗诊断、监测病程与评价预后的主要指标之一。近期发展的超敏肌钙蛋白(hsTn)的检测技术可更最精确地测定cTn的浓度并可检测99%健康人群以下异常值,其不仅可提高急性心梗的诊断率,亦可进一步进行危险分层,可用于急性冠脉综合症患者的长期风险评估。

Abstract: Early diagnosis of acute myocardial infarction and timely reperfusion therapy is key toreducing mortality, it is particularly important for the patients who complained by acute chest pain to assessment 、risk stratification and treatment timely and correctly. While specific myocardial necrosis biochemical markers is one of the indicators to diagnose AMI、monitor the cause of the disease and evaluate the prognosis . with the recent development of detected technology of high-sensitivity troponin (hsTn) ,it can detect the concentration of cTn more accurately in healthy people and detect 99% of the following abnormal values. It not only can improve the diagnostic rate of acute myocardial infarction ,but also may provide further risk stratification, and can be used as long-term risk assessment for the patients of acute coronary syndrome .


 

近年来 ,随着不良的饮食习惯及生活方式,冠心病、尤其是急性心肌梗死 (AM I) 已成为了一种临床常见的急性多发病 ,其起病急、致死率高;AMI的早期诊断和及时再灌注治疗为降低死亡率的关键,故对于急性胸痛就诊患者进行及时正确评估、危险分层尤为重要。在急性心肌梗死与心肌损伤发病早期 ,心电图只能检测到 40-60 %的患者 ,因此早期应用敏感性、特异性高的心肌生化标记物的监测将大大有助于临床诊断 ,有效的指导治疗、降低死亡率。临床上 ,传统的生化标记物为肌红蛋白、乳脱氢酶同工酶、肌酸磷酸激酶同工酶、谷草转氨酶等 ,临床实践证实这些心肌损伤标志物大都存在特异性差、升高时间晚和诊断窗口时间短等缺陷。近年来 , cTn以其度的灵敏性和组织器官特异性及较长的诊断窗口期在急性肌梗死和其他心脏疾病的诊断中显示出其特殊的优越性,为ESC及ACC的AMI指南中所推荐的生化标记物诊断的“金标准”。这些指南中诊断急性心梗的肌钙蛋白的诊断值为超过99%的正常人值,由此发展了检测超敏肌钙蛋白(hsTn)技术,其肌钙蛋白的测定更灵敏,其可检测测定值尚在常规测定方法的貌似正常的健康人群,甚至其较现有的生化指标物可更早的诊断急性心梗、更好的进行危险分层并指导进一步治疗策略[1
1
  肌钙蛋白的生物学特性
 
心肌肌钙蛋白是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的重收缩调节蛋白,主要调节心肌收缩是粗肌丝和细肌丝之间相对滑行。心肌肌钙蛋白分子呈球形,含有3个相对分子不同的亚单位,包括心肌肌钙蛋白C、心肌肌钙蛋白T和心肌钙蛋白I,在心肌细胞由于内外因素导致损伤时释放至血液循环中。骨骼肌和心肌中的肌钙蛋C具有很高的相同性,因此心肌肌钙蛋白C不具有心肌组织特异性,而心肌织中的心肌肌钙蛋白I和心肌肌钙蛋白T具有心肌组织特性。AMI的生化诊断方面,肌酸肌酶CK及其同工酶CK-MB是常用的指标,但是CK-MB并非心脏所特有,在正常人骨骼中也有存在。1987年英国Cummins等首先报告用测定周围血中心肌蛋白CTN浓度来诊断AMI。同时,近期的研究表明心肌肌钙蛋白Cardiac Troponin是心肌特异的调节蛋白,其肌钙蛋白在AMI释放入血是心肌损伤的特异性标志物,并具有灵敏度高,出现时间早,诊断窗口时间长等优点,所以心肌肌钙蛋白成为了诊断AMI的金指标,肌钙蛋白在心肌细胞坏死后4-6小时可在外周血中检测到,在18-24小时达到高峰,维持2周左右。2007年ESC/AHA重新定义急性心肌梗死并建议应用生物标志物的cTn来诊断AMI[2]
2  超敏肌钙蛋白检测技术的发展及测定范围
  
虽然肌钙蛋白的正常值定义应为低于99%正常人群的上限,然而,由于肌钙蛋白检测技术的不精确或检测血样的血清浓度过低、目前的实验室技术往往不能满足ACC / AHA对变异系数的要求(CV值≤10%),部分人群其cTn的值超过正常值99%的上限仍未能检测出。Panteghini等发现目前的肌钙蛋白检测技术没能满足CV值≤10%的要求,因此在大多数情况下,在hsTn检测技术应用之前,CV均高于10%[3]。随着“高灵敏度”检测技术的发展,hsTn检测可达到其CV值≤10%的要求。

随着超敏肌钙蛋白测定技术的发展,测量值浓度由ng/mL发展为pg/mL,比如99%的上限值为0.012ng/mL(10%变异度CV为0.010ng/mL)。而Singulex开发利用单光子的超敏cTnI荧光检测,99%的上限值为0.008ng/ml(10%的CV为0.018ng/ml)[4]
3  超敏肌钙蛋白在急性冠脉综合症中应用的必要性
  
既往研究已证实运用cTn可对ACS患者进行危险分层。cTn的水平与冠脉病变、复杂程度及严重性有密切相关性,与冠脉内栓塞尤其相关,对微小血管的闭塞同样如此。ACS患者其cTn的水平与死亡率密切相关并可用于治疗预后的判断。
   2001年Morrow等对2000余例ACS患者对比评估cTn对介入与保守治疗的预测价值。对于ACS患者,较低水平cTn的升高就被识别为高危患者,早期介入治疗有益;并且采用不同的cTn参考值(第99百分位值,变异度<10%的99百分位值,WHO的参考值)对急性冠脉综合症的诊断率有明显的差异,采用变异度<10%的99百分位值较采用WHO的正常参考值其诊断率高出12%,采用99百分位值较WHO的正常参考值其诊断率高出10%,提示阈值越低可检测出更多的心血管风险[5];目前一些研究表明对ACS患者的诊断及风险预测方面,超敏cTn优于目前使用的健康人群cTn的99%的百分位。Amodo等对516例非ST段抬高心梗患者的研究中,将正常的参考值上限由变异度<10%的99百分位值改为第99百分位值,发现诊断急性心梗的敏感性上升13%(从64%[95%的可信区间:54%-73%]上升为77%[可信区间:68%-85%]第99百分位值,而诊断的特异性仅下降9%(从93%[可信区间:90%-95%]下降为84%[可信区间:80%-88%])[6]
   FRISC II研究中Venge等发现hsTn可尽早识别不稳定心绞痛患者中预后不良进行干预治疗。Venge等对GUSTO IV的1251例随机患者,分别检测AccuTnI和Centaur TNI,发现其敏感性低于目前的第99百分位值(AccuTnI的第99百分位值的10%CV值为0.014ng/ml,与年龄相关的第99百分位值为0.02至0.04ng / mL而Centaur TN的第99百分位值10%的CV值为0.03ng/ml,第99百分位数为0.04ng/ml)。此研究表明AccuTnI检测比Centaur TN检测可识别更多心血管死亡高危风险的患者[7]。Kavsak等以0.04ng/ml为第99百分位阈值较0.14ng/ml可多检测出65例(15%)患者存在心血管风险;当进一步降低为0.02ng/ml,则新增了96例;尽管此不良事件的降低比例非常低(1.7,2.4和3.6,cTnI检测水平分别为测定的极限、第99百分位值,WHO所规定第99百分位值),组间依然有统计学显著差异[8]

ACS事件发生后,运用较低的cTn阈值也可以预测3个月的不良事件。Eggers等发现检测的cTn第99百分位值为最低值时,患者其5年的死亡和心肌梗死的发病率均较低;随访8年,亦提示ACS患者的cTn的升高均提示不良的预后[9]

总之,这些研究表明,运用超敏和较低浓度阈值的cTn的检测方法可检测出更多的ACS患者的心肌坏死,可提供更多诊断与预后的信息。
4  超敏肌钙蛋白的临床应用
4.1  急性冠脉综合症
   目前现有的研究已证实低浓度阈值的cTn显著地提高了AMI诊断的敏感性。在381例ACS患者中,Apple等[10]运用Advia Centar 超敏TnI(99%百分位阈值及10%CV值为0.034ng/ml),显示AMI的敏感性、特异性分别为74%和84%;与以前沿用的cTnI水平比较,AMI的敏感性增加了30%,而特异性仍为84%;不仅证实了hsTn诊断AMI的高敏感性(敏感度与特异度分别为:69%、78%,之后6小时的随访其敏感度与特异度分别为:94%、81%),并且证实了当cTn升高30%以上时特异度从81%上升为91%。故专家建议cTn升高>30%时纳入诊断标准,以避免误诊。一项疑似AMI的1818例多中心研究中,Keller等[11]运用hsTn(99%的阈值为0.04ng/ml,10%CV值为0.03ng/ml)与传统的cTnI分别测定入院时血清水平,发现超敏cTnI诊断AMI优于传统的cTnI,其AUC水平分别为:0.96比0.85;同时亦证实超敏cTnI对AMI诊断的敏感性为90.7%、特异性为90.2%。同样的Reichlin等[12]观察了718例疑似AMI的患者,运用4种 hsTn检测方法(Abbott-Archietect  cTnI [第99百分位阈值为0.028ng/ml,10%的CV为0.032ng/ml],Roche hsTnT [99%阈值为0.014ng/ml,10%的CV为0.013ng/ml,99%],Roche cTnI [99%阈值为0.16ng/ml,10%的CV为0.3ng/ml],Siemens 超敏cTnI [99%阈值为0.04ng/ml,10%的CV为0.03ng/ml])与传统的Roche检测方法来诊断AMI。发现hsTn在诊断AMI的准确率方面显著高于传统的cTnT(AUC分别为0.95 - 0.96,0.090)。此外,在胸痛发生3小时之内,hsTn诊断AMI的准确性显著的优于传统的cTnT(AUC分别为:0.92 - 0.94,0.76 ),提示能帮助临床医师早期诊断AMI。故目前的指南已推荐应用cTn短期内的升高或下降来辅助临床医师对疑似心梗的诊断。
   对AMI后的危险分层,hsTn可更好地预测不良的心血管事件。ACS患者若检测到hsTn高于阈值,则提示死亡风险更高。Hochholzer 等[13]随访了1159例因急性胸痛就诊的患者一年,发现hsTn升高组对死亡的预测其ROC曲线下面积优于传统的cTnT(P﹤0.001).Apple等研究发现首次hsTn增高(校正RR:3.2,95%CI:1.9 -5.5,P <0.001)与随访期间升高30%以上(校正RR:9.1,95%CI:5.3-15.9,P<0.001)为独立的心血管事件及死亡的预测因子[10]。Gjin等[14]随访447例NSTEMI患者四年,发现hsTn升高组(hsTn≥0.014 ng/ml)较正常组死亡风险升高8.2%(P=0.005) ,COX多因素回归分析与死亡独立相关(hazard ratio:2.59,95% CI 1.22–5.50; P=0.013)。Meune等[15]随访112例ACS患者一年,发现hsTn正常组其30天、90天、360天死亡率分别为0%、0%、2.0%(95%可信区间,0.5-7.9),明显低于hsTn升高组(360天为17.5%,P<0.001);360天的再梗死率hsTn升高组亦高于正常组,有显著差异(P=0.004) 。
   hsTn检测除了可提高ACS诊断的敏感性之外还可较目前常规应用的cTn更早的识别ACS,就如肌红蛋白为损伤的最早的标记物一般。Melanson[16]等随访了103例常规cTnI阴性的患者,应用hsTn检测,发现61%患者为阳性。Macrae[17]等研究了258例因胸痛急诊就诊患者,发现检测的间隔时间为≥5、≥4、≥3小时,AMI的诊断率(分别为36.4%,34.5%和33.7%)并无显著的升高,而AHA推荐为间隔≥6小时。Aldous 等[18]对385例因急性胸痛疑为ACS患者测定其发病后0、1、2、12-24小时的hsTn,发现2小时的诊断敏感性为95.1% (88.7-98.1%), 特异性为75.6%(73.8-76.5%), 阳性预测值为53.8% (50.2-55.5%), 阴性预测值为98.3% (96.0-99.3%).上述的研究均提示hsTn检测的应用不仅可检测出更多AMI,而且可缩短诊断或排除AMI的时间。
4.2  不稳定心绞痛(UAP)
   随着cTn检测敏感度的不断提高,UAP的诊断越来越少。目前的研究已证实应用传统的cTn检测,UAP的诊断从60%下降到30%;如今hsTn的应用,被诊断为UAP的患者可能愈来愈少。Wilson[19]等对50例诊断为UAP的患者(传统的cTn检测),应用hsTn检测(nano-cTnI),显示可检测出更多的心肌损伤患者,在0,2,8小时分别有44%,62%和82%的UAP的患者为阳性。故静息胸痛型的心肌缺血不同时合并心肌损伤为极为罕见的。
4.3  心肌缺血
   cTn在可逆性缺血中的释放仍尚未明确。但是,随着hsTn技术的应用,当缺血的心肌细胞向胞浆中释放的cTn亦可测定。近期Sabatine[20]等在进行负荷试验的患者中检测hsTn水平,发现其与缺血的严重程度同比升高;并提出hsTn水平>0.0013ng/ml作为一个强烈的诱发缺血的预测因子(OR值为3.14,95%CI:1.428.80,P值=0.007),优于心电图的变化。
4.4  终末期肾病
   在终末期肾病患者中,冠状动脉疾病为其最主要的死因。运用常规的cTn检测已证实cTn增高预测患者死亡风险更高。Jacobs等[21]运用hsTn检测发现所有的无症状的终末期肾病患者其hsTn均升高,较传统的检测多检测出20%患者,并且既往有心脏病史患者其浓度更高。故建议定期的检测hsTn的水平有助于对高危患者的早期识别。
4.5  运动导致的cTn的释放
   众所周知,长时间的运动如马拉松会导致cTn的释放,机制尚未明确。近期,Mingels等[22]在85名马拉松运动员中比较了hsTn与传统的非hsTn的检测,发现86%的运动员hsTn检测阳性而非hsTn组为45%。甚至hsTn的水平达到诊断AMI的阈值范围,仍尚未明确机制。基于目前现有的资料,专家只是建议对那些有心脏症状的患者进行进一步的检测。
4.6  心脏中毒
   hsTn测定可早期检测化疗药物对心脏毒性的早期损伤(心肌病)。识别早期心脏损伤,目前采用的方法为心超估测的左室射血分数,但其早期识别的敏感性较低。目前已证实在应用蒽环类药物时监测hsTn的水平可识别心肌的早期损伤,并与心肌受损的严重程度正相关[23]。hsTn的低水平患者其心肌病的风险愈低。
5  超敏肌钙蛋白的不足
   尽管目前许多研究已证实了hsTn检测的优势,但相应的问题亦随之而来。如此低的血清浓度,如何确定正常值的范围亦为棘手的问题。在 PIVUS研究中,Eggers等[24]检测了1005例老年健康者,清楚地表明,第99百分位的肌钙蛋白值是高度依赖于参考人群的特点;最初的99%的健康的老年人群的阈值定为0.044ng/ml,,当剔除既往心血管疾病、左心室肥大、心电图改变及高利钠肽浓度人群后,阈值下降为0.028ng/ml;多变量logistic回归分析调整一些心血管合并症后,男性性别也独立相关,hsTn水平为0.006ng/ml(OR:2.2[95%?CI:1.7-2.9] P<0.001)。
   对于急性心肌梗死的诊断,肌钙蛋白水平不仅要超过99%的阈值,而且应测定其上升及下降的变化。据NACB规定,较基础水平20%的变化考虑为急性心肌梗死的诊断。然而,这20%为基于并不精准的阈值的3倍,未考虑到肌钙蛋白的生物学变异[25]。近期,吴等[25] 连续测定健康志愿者的cTn水平,显示cTn值短期内(0-4小时)升高46%与降低32%的生物学变化,长期(0-8周)其生物变化为增加81%与降低45%。
   另一个潜在的问题便为由于hsTn测定浓度太低导致假阳性的事件增高。吴等[26]应用Erenna cTnI测定99%阈值为0.008ng/ml,同时测试如淀粉样蛋白的B -42,巨噬细胞炎性蛋白1α,前列腺特异抗原和粒细胞集落刺激,并建议其他hsTn分析也应如此测试,以确认其特异性。Inoue 等[27]对急性胸痛的患者进行hsTn、肌红蛋白(MPO)与心型结合脂肪酸(H-FABP)检测来诊断ACS,发现hsTn假阳性率高,建议联合应用MPO与H-FABP检测可提高诊断的特异性为84%,阴性预告值为0.4。Giannitsis [28]等对503例疑为ACS的患者在胸痛12小时内测定血清和肽素(copeptin)及hsTn的水平,发现联合copeptin及hsTn检测,对于排除AMI的特异性为97.7%(95% CI, 91.9%-99.7%), 阴性预告值99.03%(95%CI,96.6%-99.9%),诊断的敏感性为55.9% (95% CI, 50.6%-61.0%),阳性预告值为34.4% (95% CI, 28.5%-40.7%),提出联合应用copeptin及hsTn测定可提高急性非ST段抬高心肌梗死的特异性。
   目前尚无如何处理低水平hsTn患者方面的研究。对于hsTn阳性的患者,ACS的指南推荐应积极治疗[29]。但对于hsTn轻度升高而临床无症状患者积极治疗的价值尚未得知;并且,hsTn的敏感性提高,如何将上述患者的妥善分流置于两难的境地。因此,在hsTn作为常规临床应用之前,需要大规模的研究来研究这些hsTn轻度升高的阳性患者。
6  非ACS的超敏肌钙蛋白阳性
   由于cTn的广泛应用,不仅在ACS患者中且在非ACS患者中亦可见cTn的升高[30]

非ACS患者肌钙蛋白升高的病因

心脏疾病及干预治疗

心脏淀粉样变
心脏挫伤
心脏手术
心脏复律
ICD除颤
房间隔堵闭术
冠状动脉血管痉挛
扩张型心肌病
心脏衰竭
肥厚型心肌病
左心室肥大
心肌炎
心包炎
经皮冠状动脉介入治疗
心脏移植后
射频消融治疗
室上性心动过速

非心脏疾病
危重病人
高剂量化疗
原发性肺动脉高压
肺栓塞
肺水肿
慢性肾功能不全
中风
蛛网膜下腔出血
蝎子蛰伤
败血症和感染性休克
拟交感胺药物
超耐力运动
水母蛰伤
严重蝎蛰伤

假阳性
异嗜性抗体
类风湿因子
纤维蛋白凝块
微粒
分析仪故障

7  结论
   对于怀疑或已证实的ACS患者,目前推荐采用肌钙蛋白健康值的第99百分位值来诊断或判断其预后,最新发展的超敏肌钙蛋白的检测则为相当敏感的方法。hsTn的测定对于胸痛患者的诊断及预后的危险分层均优于目前所采用的传统cTn测定,有望取代目前的传统cTn。
   随着超敏肌钙蛋白应用的增加,非ACS患者中检测到低水平的cTn的比例也增加。临床工作中必须时刻牢记cTn的测定可识别心肌坏死,但不能识别心肌损伤的机制。除非有比cTn识别AMI特异性更高的新的生化标记物诞生,临床医师必须对cTn升高患者进行鉴别诊断,以避免对非缺血升高患者误诊为AMI;对于疑为ACS患者可应用hsTn检测来提高AMI的检出率并可联合多种生化标记物:肌红蛋白、心型脂肪酸结合蛋白、和肽素等来降低AMI的假阳性率,更好地进行危险分层并指导进一步治疗策略。

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