老年高血压合并慢性心衰患者抗α1受体自身抗体的作用研究

  高血压病是多种致病因素共同作用的结果,在我国,老年高血压是导致心脑血管死亡的主要人群。高血压病的发病机制十分复杂, 至今未完全清楚,目前认为是在多种致病因素的综合作用下引起的多因素疾病,其中,免疫功能异常在高血压病及其并发症的发生发展中起重要作用。动物实验证实,抗α1肾上腺素能受体(α1受体)自身抗体(α1-AA)与α1受体结合后可激动α1受体,具有激动剂样效应,导致血管收缩,引起血压升高并引起相关靶器官的损害[1];临床研究亦证实在恶性高血压病[1]、难治性高血压病[2]、高血压合并脑卒中[3]、高血压合并肾损害[4]等患者的血清中,均发现α1-AA的阳性率显著升高,提示α1-AA的产生在高血压病及其并发症的发病机制中起重要作用。本研究通过检测老年高血压合并慢性心衰患者血清α1-AA,探讨α1-AA在老年高血压合并心衰中的作用机制,为临床有效治疗老年高血压,预防心衰的发生发展提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象:入选标准:将2007年6月至2008年8月就诊山西省心血管病医院心内科的住院及门诊体检的年龄≥65岁的老年人分为三组:(1)单纯高血压组:123例,男70例,女53例,平均年龄67.6±12.4岁,高血压病诊断标准参照1999年世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)高血压防治指南[][5]。 (2)高血压合并心衰组:90例,男52例,女38例,平均年龄68.7±10.4岁,按照上述高血压诊断标准和美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级, 心功能Ⅱ~Ⅳ级,左室射血分数(LVEF)低于45℅。(3)对照组:88例,男48例,女40例,平均年龄66.3±8.5岁,选取血压正常的体检者,心电图、超声心动图、血尿常规、肝肾功能、电解质等检查均在正常范围内。排除标准:继发性高血压、各种心肌病、风湿性心脏病、内分泌性疾病、自身免疫性疾病及各种感染性疾病。上述所有入选对象均于清晨坐位空腹抽取肘静脉血5 ml,离心分离血清,置于-40 ℃保存待测。
1.2 主要试剂和仪器:生物素化山羊抗人IgGs、辣根酶标记链霉卵白素(北京中杉生物技术有限公司),ABTS(2,2’-azino-di-(ethyl-benzthiazoline)sulfonic acid,Sigma Chemical Co.),MabTrap Kit(Amersham), M2e型酶标仪(美国Molecular Device公司)。
  抗原肽段的合成及纯度分析:按照人α1受体192-218位细胞外第二环功能表位肽段序列G-W-K-E-P-V-P-P-D-E-R-F-C-G-I-T-E-E-A-G-Q-A-V-F-S-S-L,由西安美联生物科技有限公司采用固相多肽合成法合成,经高压液相色谱和质谱分析合成肽的纯度大于95%。
1.4 α1-AA的检测及结果的判定:
1.4.1 α1-AA的检测方法:采用链酶亲和素-酶联免疫吸附测定(SA-ELISA)技术,检测三组血清标本中的α1-AA。为保证实验结果的可靠性,每一标本均做复孔测定,同时设立已知的阳性和阴性对照。
1.4.2 结果判断标准:以(标本A值-空白对照A值)/(阴性对照A值-空白对照A值)(即S/N值)≥2.1定为阳性。
1.5 超声心动图检查:使用PHILIPS SONOS 7500型超声心动图仪,探头的频率2.5MHz。以常规标准切面测量各指标。左心房内径(LAd)>3.5cm,左室舒张末期内径(LVDd)≥5.5cm为扩大,室间隔厚度(IVSD)>1.1cm为增厚;LVEF正常参考值范围为50%-70%。
1.6 尿蛋白阳性以入选后的第一次晨尿常规化验蛋白≥“+”为蛋白尿。
1.7 统计学处理:计量资料用均数±标准差(± s)表示,多组均数的比较采用方差分析,两两比较采用LSD法;两组率的比较采用检验,多组率的两两比较采用卡方分割。用SPSS13.0软件处理,P<0.05为有显著性差异。
2 结果
2.1 三组血清α1-AA阳性组和阴性组临床资料比较:见表1。
单纯高血压组抗α1受体自身抗体的阳性率为36.6%,明显高于对照组(17.0%,P<0.05);与单纯高血压组相比,高血压合并心衰组患者α1-AA的阳性率进一步增高(48.9%,P<0.05)。在单纯高血压组及高血压合并心衰组,收缩压及舒张压水平比较无统计学差异(P>0. 05) ,但两组抗体阳性组的平均病程明显大于抗体阴性组(P<0.05)。在高血压合并心衰组,抗体阳性组的心率较阴性组快(119.3±11.4 vs94.1±9.1,P<0.05)。
      
     表1. 三组血清α1-AA阳性组和阴性组临床资料比较

注:1mmHg=0.133kPa。
*, P<0.05 vs. 对照组;**, P<0.01 vs. 对照组;#, P<0.05 vs. 单纯高血压组;
##, P<0.01 vs. 单纯高血压组;§, P<0.05 vs.抗体阴性组。
高血压合并慢性心衰不同心功能分级亚组的α1-AA的分析:见表2。
    表2. 高血压合并心衰组不同心功能分级α1-AA的比较 例(%)

  在高血压合并心衰组中,按NYHA心功能分级分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级3个亚组,三组α1-AA阳性率比较,无显著性差异( P >0. 05) 。
2.3 高血压合并慢性心衰组α1-AA阳性组和阴性组心脏结构、功能和肾损害的比较,见表3。
高血压合并心衰α1-AA阳性组左心房扩大的比率高于抗体阴性组(P<0.05),左心室扩大的比率也高于抗体阴性组(P<0.05),LVEF≤40%的比例高于抗体阴性组(P<0.05);蛋白尿的发生率明显高于抗体阴性组(P<0.01),但抗体阳性组与抗体阴性组相比较室间隔厚度改变无统计学差异。抗α1-AA阳性组在心脏扩大、心功能下降和肾损害患者的比例显著升高。

            表3. 高血压合并心衰α1-AA阳性组和阴性组 
          的心脏结构功能变化和肾功能损伤的比较 例( %)

   *,P<0.05 vs. 抗体阴性组;**,P<0.01 vs. 抗体阴性组
3 讨论
   研究证实,在高血压病及并发症患者血清中存在抗G-蛋白偶联受体的自身抗体,可能是恶性高血压及原发性高血压病并发症的重要发病因素。G-蛋白偶联受体是将细胞外信号传导给细胞内的通用信号分子,在心血管系统的生理及病理生理调节中具有重要作用。G-蛋白偶联受体肽链结构7次穿越细胞膜并形成胞外3个环多肽和胞内3个环多肽[6]。α1受体属于G-蛋白偶联受体超家族,在心脏及血管壁上都存在α1受体,交感-儿茶酚胺系统通过作用α1受体介导的效应在心血管神经体液调节中占有重要的地位,α1受体分为α1A、α1B、、α1D三个亚型,α1受体兴奋剂去甲肾上腺素(NE)与α1受体结合后可兴奋心肌细胞和血管平滑肌细胞上的α1受体,激活蛋白激酶,使钙通道磷酸化,导致钙通道开放,使Ca2+内流增加和细胞内钙池释放引起胞浆内Ca2+增高,导致血管平滑肌收缩增强。α1-AA为IgM 或IgG 型免疫球蛋白,主要针对α1受体胞外第二肽段的192 -218氨基酸序列[1] ,α1-AA产生后除表现为与NE相似的激动样活性外,可还表现为剂量依赖的不随时间而脱敏的正性变时效应 ,该作用可被α1受体拮抗剂派唑嗪抑制,α1-AA主要作用于α1A 型肾上腺素能受体,可能在高血压以及心脏重构的发病中具有与儿茶酚胺相同的作用。研究证实,α1-AA可介导大鼠血管重塑及靶器官损害,已有研究表明α1-AA在原发性高血压的病理生理改变中起重要的作用,参与了心肌及血管的重构和功能的改变[7]。
  心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构。本研究结果发现,在高血压合并慢性心衰的患者血清中检测出较高比例的α1-AA,阳性率明显高于对照组及单纯高血压组,同时,观察到与高血压合并心衰患者α1-AA阴性组相比,α1-AA阳性组的心率增加,左心房和左心室扩大、心功能发生改变,α1-AA阳性组在心脏扩大、心功能下降和肾损害患者的阳性率显著升高。周子华等[8]还发现α1-AA可以通过增加大鼠心肌细胞及心肌间质成纤维细胞c-jun的表达,导致心室重构。同时由于α1-AA作用不随时间脱敏的激动效应持续存在,动脉血管持续收缩,心室重塑不断发展,使心肌负荷及心肌细胞损害进行性加重,促使并加重心力衰竭的发生和发展。
   同时,本研究结果发现在高血压合并慢性心衰不同心功能分级亚组中,α1-AA阳性率比较,无显著性差异,说明抗体的产生与心功能的分级不相关,证明α1-AA的产生是继发于高血压引起血管损害之后的免疫反应,由于高血压导致的血管壁损害,抗原暴露从而产生α1-AA,且抗体产生后引起并加重了高血压患者的心力衰竭的状况。因此,早期检测高血压患者血清α1-AA对预测高血压患者发生心脏并发症具有重要的意义,α1-AA阳性的高血压患者早期应用α1受体阻滞剂治疗可能有助于预防心力衰竭的发生,对临床高血压患者选用适宜的降压药物进行个体化治疗具有参考价值。
                 参 考 文 献
[1] Fu ML,Herlitz H,Wallukat G,et al.Functional autoimmune epitope on alpha1- adrenergic receptors in patients with malignant hypertension. Lancet,1994,344:1660-1664.
[2] Liao YH,Wei YM,Wang M,et al. Autoantibodies against AT1-receptor and α1-adrenergic receptor in patients with hypertension. Hypertens Res,2002,25:641-646.
[3] 周子华,廖玉华,王敏,等. 高血压脑卒中患者血清抗血管紧张素Ⅱ1型受体和α1肾上腺素受体自身抗体的观察. 临床心血管病杂志,2003,19:194-196.
[4] 赵林双,廖玉华,王敏,等. 血清抗AT1、α1、β1受体自身抗体在高血压合并肾损害患者的初步研究. 高血压杂志,2006,14:181-184.
[5] Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Orgnization-International Society of
Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens, 1999,17:151-183.
[6] Hoebeke J.Structural basis of autoimmunity against G protein coupled membrane receptors. Int J Cardiol,1996,54:103-111.
[7] Zhang L,Wang SY,Miao GB,et al.The correlation of autoantibodies against G-protein-coupled β2 and α1-adrenergic and angiotensin II-1 receotors in patients with primary hypertension. Chin J Clin Rehabil,2003,7:2160-2161.
[8] 周子华,廖玉华,李留东,等. 抗α1-肾上腺素受体抗体介导大鼠心室重塑的免疫机制. 中华医学杂志,2005,85:625-629.
    2012/12/14 11:14:18     访问数:1224
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