阿哌沙班和华法林在房颤患者中的对照研究---ARISTOTLE(亚里士多德研究)

作者:邹彤[1] 
单位:北京医院[1]
   众所周知,房颤患者卒中的风险明显增加。华法林和其他维生素K拮抗剂是非常有效的治疗药物,能够减少约三分之二的卒中危险。但因为狭窄的治疗范围,药品和食品之间的相互作用,用药期间需要定期监测凝血功能以及出血的风险,它们的使用受到了一定限制。近年来,已有随机对照研究证明了华法林的有效性。而最近两个新的口服抗凝剂被证明在预防卒中或全身性栓塞方面效果至少相当于甚至优于华法林。
   阿哌沙班是一个新型的Xa因子拮抗剂,可直接口服,吸收迅速,半衰期为12小时,25%经肾排泄。在不适用维生素K拮抗剂的房颤患者中,与阿司匹林相比,它能降低55%卒中或全身性栓塞的风险,并且不增加出血风险,在一组相似人群中的研究显示,其降卒中风险优于华法林。来自杜克大学医学中心的学者Granger CB 等报道了与华法林相比,在房颤患者中阿哌沙班可减少卒中和其他房颤血栓栓塞事件,并发表在2011年9月的新英格兰医学杂志上。此研究(ARISTOTLE,亚里士多德研究)的出台旨在比较至少有一个卒中危险因素的房颤患者服用阿哌沙班与华法林预防卒中或全身性栓塞的效果。
   研究方法为随机双盲对照研究,囊括了18201位房颤患者,将阿哌沙班组(5mg, 1天2次)与华法林组(INR控制把目标为2.0-3.0)对照,入组患者除房颤外均具备1个或1个以上的卒中危险因素,包括:年龄≥75岁,既往有卒中,TIA(短暂性脑缺血发作)或全身性栓塞,心功能不全3个月内有心衰症状或EF≤40%,糖尿病,需药物治疗的高血压病。主要的排除标准有:由可逆转因素所致的房颤,二尖瓣中或重度狭窄,除房颤外尚有其他需要抗凝的情况如植入人工瓣膜,7天以内的卒中,需要口服阿司匹林>165mg/天或同时口服阿司匹林及氯吡格雷,严重的肾功能不全(血清肌酐>221umol/L或计算的肌酐清除率<25ml/min)。主要观察结果包括缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞。研究的主要目的是检验阿哌沙班与华法林相比的非劣性,次要目的是从上述主要观察结果及大出血的发生率、任何因素导致的死亡等方面检验其优越性。
   研究的中位随访时间为1.8年,其主要观察结果(包括缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞)发生概率阿哌沙班组为1.27%/年,华法林组为1.6%/年(风险比0.79 ,95%CI, 0.66-0.95,非劣性研究P<0.001,优越性研究P =0.01),其中出血性卒中发生概率阿哌沙班组为0.24%/年,华法林组为0.47%/年(风险比0.51 ,95%CI, 0.35-0.75,P<0.001);缺血性卒中发生概率阿哌沙班组为0.97%/年,华法林组为1.05%/年(风险比0.92 ,95%CI, 0.74-1.13,P=0.42)。大出血发生概率阿哌沙班组为2.13%/年,华法林组为3.09%/年(风险比0.69 ,95%CI,0.60-0.80,P<0.001)。任何原因所致死亡事件发生率两组分别为3.52%和3.94%(风险比0.89 ,95%CI,0.80-0.99,P=0.047),见图1。

图 1 主要有效性及安全性结果的Kaplan–Meier曲线



有效性主要观察结果(板块A)是卒中或全身性栓塞
安全性主要观察结果(板块B)是由ISTH(国际血栓与止血协会)定义的大出血
研究者认为,在房颤及具备至少1个额外卒中危险因素的病人中,与应用华法林相比,阿哌沙班明显地降低卒中或全身性栓塞的风险达21%,减少大出血的风险达31%,且减少11%的死亡率。与华法林比较,每治疗1000例患者1.8年,阿哌沙班可以减少6例中风、15例大出血和8例死亡。在预防卒中方面其突出的效益主要在于出血性卒中,每1000例患者可以减少4例出血性卒中,而减少缺血性或未知类型的卒中2例。所以,根据以上数据相对于华法林,在降低卒中风险方面,阿哌沙班对出血性卒中的预防其优越性显得更为突出。华法林目前广泛用于房颤病人以预防卒中,但其作用受多种食物及药物影响,需要定期监测,且具有出血风险(包括颅内出血)。因为以上原因,可能从华法林治疗中获益的患者只有一半选择该药物治疗,而阿哌沙班无需定期监测,其有效性及安全性均优于华法林,并可降低死亡率。
   最近,在随机临床试验中,两种可供选择的口服抗凝药物,包括直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)和Xa因子抑制剂利伐沙班,已被证明预防卒中的效果至少等同于华法林。而这些药物具有的主要优点就是使用方便,依从性好,因为不需要抗凝监测。在长期抗凝治疗的随机对照试验中(RE-LY研究),口服达比加群(150毫克,每天2次)与华法林相比较,得出的结论是:达比加群减少卒中发生率,包括缺血性或未知类型的卒中,而整体的出血率相当,然而消化道出血率增加。在ROCKET AF研究中,Xa因子抑制剂利伐沙班(每日口服1次)和华法林在房颤患者中进行了比较,其结果是:利伐沙班预防卒中和全身性栓塞不劣于华法林,颅内出血和致命性出血相对较低,而对于其他的大出血两者发生率相当。相比之下,阿哌沙班在预防卒中或全身性栓塞事件中优于华法林,同时出血事件发生率降低,具有其独特的优势。
   此研究最终的结论为,在房颤患者抗凝治疗中,与华法林相比,阿哌沙班预防卒中或全身性栓塞效果更佳,同时减少出血事件发生率,降低死亡率。

参考文献
[1]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.]
[2]Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
[3]Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010; 159:331-9
[4]Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.
[5]Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363-72.


                  (卫生部北京医院心内科曹昊 编译,邹彤 审校)


    2012/12/6 18:33:23     访问数:895
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大家都在说       发表留言

2012/12/10 19:35:22
袁丕业:很好又重读一遍;房颤抗凝共识;只提为新荮缺中国循证依椐未强力推荐。
2012/12/8 20:32:51
袁丕业:房颤抗凝是基石治疗,华法林的诸多弊端催生新抗凝荮的诞生。
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