房颤抗凝---------达比加群和华法林

   房颤增加了卒中和死亡的风险,维生素K拮抗剂如华法林可以一定程度减少卒中和死亡的发生率,但是会增加出血倾向【1】。华法林的代谢受基因、药物之间的相互作用和含有维生素K食物的影响;另外华法林起效慢,治疗窗口窄,必需常规进行监测并调整剂量保证INR在目标范围内,抗凝不足时卒卒中险增加,抗凝过度则出血风险增加。故目前临床上并不常用【2,3】。我们迫切需要一种新型的、安全、有效地抗凝药物。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是达比加群的前体药物,其作用强,绝对生物利用度可达6.5%,摄入的剂量80%经肾脏排泄,其血清半衰期为12~17小时,并且该药不需要定期的监测【4】。
   为了比较达比加群和华法林在长期抗凝治疗方面的效果,Stuart J. Connolly等根据既往文献进行设计【5】长期抗凝治疗随机评价(RE-LY),长期随访使用达比加群和华法林的患者,Stuart J. Connolly等将研究结果发表在2009年9月的新英格兰医学杂志上。该研究随机入组18113例患者,所有的纳入患者被随机分配接受达比加群150 mg和110 mg每日2次治疗组或华法林治疗组,华法林的剂量根据INR2.0~3.0进行调整,保证每月至少监测一次凝血功能(监测INR值)。华法林有效血药浓度根据相关文献进行估计【6】。中位随访2年。主要的评价标准是卒中和全身血栓栓塞。安全结果主要是出血性,其次是卒中、全身血栓栓塞和死亡。其他结果是心肌梗塞、肺栓塞、短暂性脑缺血发作和住院治疗。实验期间,可以同时使用阿司匹林(每天<100mg)或其他抗血小板聚集的药物。下面将对该研究结果进行介绍:
一、患者一般资料
   从2005年12月22日至2007年12月15日,Stuart J. Connolly等总共纳入18113名患者,纳入对象平均年龄71岁,其中男性63.6%。一半的患者都接受过长期维生素K拮抗剂治疗。平均CHADS2得分是2.1,见表1。

1 Baseline Characteristics of the Study Participants,

According to  Treatment Group.*

Characteristic 

Dabigatran,110mg

Dabigatran,150mg

Warfarin

Age — yr

 71.4±8.6         

71.5±8.8            

71.6±8.6

Weight — kg 

  82.9±19.9        

82.5±19.4            

82.7±19.7

Blood pressure — mm Hg

Systolic

 130.8±17.5        

131.0±17.6          

131.2±17.4

Diastolic

 77.0±10.6         

77.0±10.6          

77.1±10.4

Male sex — no./total no. (%)

 3865/6015(64.3)      

3840/6076(63.2)      

3809/6022 (63.3)

Type of atrial fibrillation-no./total no. (%)

Persistent

1950/6011(32.4)           

1909/6075(31.4) 

1930/6021 (32.0)

Paroxysmal 

1929/6011 (32.1)

1978/6075 (32.6)

2036/6021 (33.8)

Permanent 

2132/6011(35.4)      

2188/6075(36.0)      

2055/6021 (34.1)

CHADS2 score

  2.1±1.1          

2.2±1.2            

2.1±1.1

0 or 1 -no./total no. (%) 

 1958/6014(32.6)     

1958/6076(32.2)      

1859/6022 (30.9)

2 - no./total no. (%) 

 2088/6014(34.7)     

2137/6076(35.2)      

2230/6022 (37.0)

3–6 -no./total no. (%) 

  1968/6014(32.7)     

1981/6076(32.6)      

1933/6022 (32.1)

Previous stroke or transient ischemic attack — no./total  no. (%)  

  1195/6015(19.9)      

1233/6076(20.3)       

1195/6022 (19.8)

Prior myocardial infarction — no./total no. (%) 

 1008/6015(16.8)     

1029/6076(16.9)      

968/6022 (16.1)

Heart failure — no./total no. (%)

1937/6015(32.2)     

1934/6076(31.8)     

1922/6022 (31.9)

Diabetes mellitus — no./total no. (%)

 1409/6015(23.4)     

1402/6076(23.1)     

1410/6022 (23.4)

Hypertension — no./total no. (%) 

 4738/6015(78.8)     

4795/6076(78.9)     

4750/6022 (78.9)

Medications in use at baseline — no./total no. (%)

Aspirin

 2404/6013(40.0)     

2352/6075(38.7)     

2442/6017 (40.6)

ARB or ACE inhibitor

 3987/6013(66.3)     

4053/6075(66.7)    

3939/6017 (65.5)

Beta-blocker 

  3784/6013(62.9)     

3872/6075(63.7)    

3719/6017 (61.8)

Amiodaron

 624/6013(10.4)      

665/6075(10.9)      

644/6017 (10.7)

Statin

2698/6013(44.9)     

2667/6075(43.9)     

2673/6017 (44.4)

Proton-pump inhibitor

812/6013(13.5)      

847/6075(13.9)     

832/6017 (13.8)

H2-receptor antagonist

 225/6013(3.7)      

241/6075(4.0)      

256/6017 (4.3)

Long-term VKA therapy

  3011/6015(50.1)      

3049/6076(50.2)   

2929/6022 (48.6)


二、随访信息
  2008年12月15日至2009年3月15日进行了后续随访。中位数随访年限为2年,后续随访完成了99.9%病例,有20份病例追踪失败。

三、研究结果
1.卒中及全身血栓栓塞
   接受华法林治疗的患者中有199例发生卒中及全身血栓栓塞(每年约1.69%),接受达比加群110mg每日2次治疗的患者中有182例发生卒中及全身血栓栓塞(每年约1.53%)(相对风险为0.91;95%(Cl)0.74-1.11;P = 0.34), 接受达比加群150 mg每日2次治疗的人群为1.11%(相对风险:0.66;95%(Cl)0.53-0.82,P < 0.001)。三者相比,达比加群150 mg每日2次的治疗量可以降低房颤患者发生卒中及全身血栓栓塞的风险,见表2。
2.出血性
   华法林治疗组主要出血率为3.36%,接受达比加群110 mg及150mg每日2次治疗的人群分别为2.71%((相对危险度0.80; 95% CI,0.69 to 0.93; P = 0.003)和3.11%((相对危险度 0.93; 95% CI,0.81 to 1.07; P = 0.31))。见表3。各组比较,达比加群的两个剂量颅内出血、总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林,达比加群110mg每日两次大出血发生率较华法林组降低20%(P=0.003),见表3。


Table 2. Efficacy Outcomes, According to Treatment Group.

Event

Dabigatran,110mg

(N = 6015)

Dabigatran,150 mg

(N = 6076)

Warfarin

(N = 6022)

Dabigatran, 110 mg,

vs. Warfarin

Dabigatran, 150 mg,

vs. Warfarin

Dabigatran,

150 mg vs. 110 mg

no. of

patients

%/yr

no. of

patients

%/yr

no. of

patients

%/yr

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Stroke or systemic

embolism*

182

1.53

134

1.11

199

1.69

0.91 (0.74–1.11)

<0.001

0.34

0.66 (0.53–0.82)

<0.001

<0.001

0.73 (0.58–0.91)

0.005

Stroke

171

1.44

122

1.01

185

1.57

0.92 (0.74–1.13)

0.41

0.64 (0.51–0.81)

<0.001

0.70 (0.56–0.89)

0.003

  Hemorrhagic

14

0.12

12

0.10

45

0.38

0.31 (0.17–0.56)

<0.001

0.26 (0.14–0.49)

<0.001

0.85 (0.39–1.83)

0.67

Ischemic-orIschemic orunspecified

159

1.34

111

0.92

142

1.20

1.11 (0.89–1.40)

0.35

0.76 (0.60–0.98)

0.03

0.69 (0.54–0.88)

0.002

Nondisabling stroke

60

0.50

44

0.37

69

0.58

0.86 (0.61–1.22)

0.40

0.62 (0.43–0.91)

0.01

0.72 (0.49–1.07)

0.10

Disabling or fatal stroke

112

0.94

80

0.66

118

1.00

0.94 (0.73–1.22)

0.65

0.66 (0.50–0.88)

0.005

0.70 (0.53–0.94)

0.02

Myocardial infarction

86

0.72

89

0.74

63

0.53

1.35 (0.98–1.87)

0.07

1.38 (1.00–1.91)

0.048

1.02 (0.76–1.38)

0.88

Pulmonary embolism

14

0.12

18

0.15

11

0.09

1.26 (0.57–2.78)

0.56

1.61 (0.76–3.42)

0.21

1.27 (0.63–2.56)

0.50

Hospitalization

2311

19.4

2430

20.2

2458

20.8

0.92 (0.87–0.97)

0.003

0.97 (0.92–1.03)

0.34

1.06 (1.00–1.12)

0.04

Death from vascular

causes

289

2.43

274

2.28

317

2.69

0.90 (0.77–1.06)

0.21

0.85 (0.72–0.99)

0.04

0.94 (0.79–1.11)

0.44

Death from any cause

446

3.75

438

3.64

487

4.13

0.91 (0.80–1.03)

0.13

0.88 (0.77–1.00)

0.051

0.97 (0.85–1.11)

0.66


Table 3. Safety Outcomes, According to Treatment Group.*

Event

Dabigatran,110mg

Dabigatran,150 mg

Warfarin

Dabigatran, 110 mg,

vs. Warfarin

Dabigatran, 150 mg,

vs. Warfarin

Dabigatran,

150 mg vs. 110 mg

no. of

patients

%/yr

no. of

patients

%/yr

no. of

patients

%/yr

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Relative Risk

(95% CI)

P Value

Major bleeding

322

2.71

375

3.11

397

3.36

0.80(0.69–0.93)

0.003

0.93(0.81–1.07)

0.31

1.16 (1.00–1.34)

0.052

Life threatening

145

1.22

175

1.45

212

1.80

0.68(0.55–0.83)

<0.001

0.81(0.66–0.99)

0.04

1.19 (0.96–1.49)

0.11

Non-life threatening

198

1.66

226

1.88

208

1.76

0.94(0.78–1.15)

0.56

1.07(0.89–1.29)

0.47

1.14 (0.95–1.39)

0.17

Gastrointestinal

133

1.12

182

1.51

120

1.02

1.10(0.86–1.41)

0.43

1.50(1.19–1.89)

<0.001

1.36 (1.09–1.70)

0.007

Minor bleeding

1566

13.16

1787

14.84

1931

16.37

0.79(0.74–0.84)

<0.001

0.91(0.85–0.97)

0.005

1.16 (1.08–1.24)

<0.001

Major or minor bleeding

1740

14.62

1977

16.42

2142

18.15

0.78(0.74–0.83)

<0.001

0.91(0.86–0.97)

0.002

1.16 (1.09–1.23)

<0.001

Intracranial bleeding

27

0.23

36

0.30

87

0.74

0.31(0.20–0.47)

<0.001

0.40(0.27–0.60)

<0.001

1.32 (0.80–2.17)

0.28

Extracranial bleeding

299

2.51

342

2.84

315

2.67

0.94(0.80–1.10)

0.45

1.07(0.92–1.25)

0.38

1.14 (0.97–1.33)

0.11

Net clinical benefit outcome

84, , 4<, /SPA, N>

7.09

832

6.91

901

7.64

0.92(0.84–1.02)

0.10

0.91(0.82–1.00)

0.04

0.98 (0.89–1.08)

0.66


3.其他结果
   华法林治疗组死亡率约为4.13%,接受达比加群110 mg及150mg每日2次治疗的人群分别为3.75%(相对危险度0.91; 95% CI 0.80 to 1.03; P = 0.13)和3.64%(相对危险度 0.88; 95% CI, 0.77 to 1.00; P = 0.051)。三者在预防患者死亡率方面无明显差异性。
   华法林治疗组发生心肌梗塞概率低于接受达比加群治疗组,平均每年约0.53%,接受达比加群110 mg及150mg每日2次治疗的人群分别为0.72% (相对危险度1.35; 95% CI, 0.98 to 1.87; P = 0.07 )和0.74% (相对危险度1.38, 95% CI, 1.00 to 1.91; P = 0.048),可能的解释是华法林提供对冠状动脉缺血性事件更好的保护,减少心肌梗塞的风险【7】。
研究者认为:华法林的最具破坏性的并发症是颅内出血,尤其是出血性卒中。如阿司匹林和华法林相加,阿司匹林使颅内出血的风险增加一倍,我们发现,与华法林相比,两种剂量的达比加群使得这种并发症的发生率约为应用华法林的三分之一。
  达比加群的好处在于消除半衰期为12到17小时,相比难以控制的华法林抗凝效果,其优点更加突出。华法林广泛抑制凝血(抑制因子II, VII, IX, and X and proteins C and S)通过选择性地抑制凝血酶,达比加群可能具有抗血栓形成功效,保持其他止血机制,降低潜在的出血风险。相关的实验证明达比加群降低了卒卒中险,与之前的国际临床试验相似。
总之,新型抗凝药物预防房颤卒中近年均取得已突破性的进展。临床研究表明,包括达比加群、利伐沙班和阿派沙班等新型抗凝药物预防房颤卒中疗效及安全性不劣于华法林。达比加群相比华法林降低心房颤动患者卒中风险、发生全身血栓栓塞的风险,降低出血倾向。


参考文献
[1]Hart RG, Pearce 1. LA, Aguilar MI. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-67.
[2]Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke 2006;37:1070-4.
[3]Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115:2689-96.
[4]Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47:285-95.
[5]Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805-10.
[6]Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-9.
[7]Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492-501. 
       
       (新疆医科大学第一附属医院心脏中心综合心脏内科木胡牙提 编译并审校)
























































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2012/12/8 20:39:36
袁丕业:拜读。有没有新抗凝药对比研究?
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