信谊华法林钠与同类进口产品在制剂 生物等效性方面的对比研究

作者:梁燕[1] 
单位:上海信谊医药有限公司[1]
   华法林( W arfa rin )为香豆素类衍生物, 化学结构与维生素K 相似, 可竞争性拮抗维生素K 而起到抗凝血的作用 临床上用于防治血栓栓塞性疾病并可作为心肌梗死的辅助用药, 是心脏换瓣术后患者需终生服用的首选药物由于华法林钠治疗指数窄, 临床上十分重视对其进行药物监测和定期的剂量调整 虽然华法林钠生物利用度高达100% ,但由于治疗指数窄, 不同厂家生产的华法林钠, 其制剂学特征存在差异,提示临床医生选择(特别是更换)品牌时应加强监测。
目前中国市场上的华法林钠主要有3-4 家企业生产,现就居全国市场份额第一位的上海信谊华法林钠与市场份额居第二位的进口芬兰华法林钠在制剂及生物等效性方面所作的对比研究进行阐。
1 体外制剂学等效性对比研究
1.1 采用《中国药典》标准的溶出度评价
   按照2005 年版《中国药典》华法林钠片项下的溶出度测定方法进行测定。照转篮法(附录X C 第一法) , 以磷酸盐缓冲液(pH 6 .8 )500 m L 为溶出介质, 转速为100 r/m in ,依法操作,分别在2 ,5 , 10 , 15 ,03 ,45 而n 取溶出液5 m L , 滤过,取续滤液 照紫外一可见分光光度法(附录W A ) , 在306 lnu 和306 nm 的波长处分别测定吸光度, 并求出两吸光度之差( △A ) , 按华法林钠的两吸光度差值为428 计算每片的溶出量 测得结果表明, 进口片和国产片溶出均很快, 且进口片略好于国产片, 但整体溶出度无显著性差异。
1.2 采用《美国药典》W H O 规定的要求进行溶出度评价
   FD A 和W H O 都有关于可免除进行人体生物等效试验的条件规定, 其思路基本相同, 主要基于药物分子的生物药剂学性质分类(biophamr aeeuties elassifi eation system , B e s )或处方比例相似的多规格产品, 都需进行制剂的溶出曲线相似性比较。溶出曲线的研究在评价固体制剂内在品质中发挥着越来越重要的作用。
   华法林钠属于B C S 分类1 的药物分子, 应考察仿制产品与原研产品在3 种溶出介质中(pH 1.2 ,4 .5 ,6 .)8 的溶出曲线 在各种P H 值溶解介质中, 溶出曲线的测定说明了药物在体内的释放特性 因此, 本研究设计并制备华法林钠高溶出制剂。
   取本品(进口片:芬兰O ir no Co甲oar tino 产华法林钠片,规格为3 mg/片;国产片:上海信谊生产的华法林钠片, 规格为2 .s m g/片) ,按照《美国药典》第19 版溶出度测定方法第二法(桨板法) , 以各溶出介质900 m L 为溶剂, 转速为50 r/ m in , 温度37摄氏度,于规定的各时间点(2 ,5 ,10 , 15 , 30 ,45而)n 取溶出液5 m L , 过滤, 取续滤液作为供试品溶液H PL C 法测定, 以溶出时间为横坐标, 溶出百分率为纵坐标, 绘制溶出曲线。
   pLC 条件:色谱柱:C :色谱柱(4 . 6 m m x 150 m m , 5卜m );流动相:甲醇一水一冰醋酸(68:32: 1 );检测波长:280nm;流速:1.4 m U m in;柱温:室温:进样量:20 μL。
   溶出介质:水;pH 1.2 盐酸溶液(在水中滴加浓盐酸,调pH 为1.2 );pH 4 .5 醋酸盐缓冲液(取醋酸钠18 9 , 加冰醋酸9 .8 m L , 再加水稀释至1 0()X m L , 即得) , pH 6 .8 磷酸盐缓冲液(取0 .2 m oU L 磷酸二氢钾溶液205 m L , 加0.2m 0F L 氢氧化钠溶液118 m L , 用水稀释至1 00 m L ,摇匀,即得)。
   国产片溶出的考察:随机各取3 片国产片素片按照已设定的溶出条件, 分别在4 种溶出介质中进行溶出,得到供试液 H PLC 法测定, 以溶出时间为横坐标, 溶出百分率为纵坐标, 绘制溶出曲线。
   进口片溶出的考察:随机各取3 片进口片,按照已设定的溶出条件, 分别在4 种溶出介质中进行溶出, 得到供试液 H P LC 法测定, 以溶出时间为横坐标, 溶出百分率为纵坐标, 绘制溶出曲线。
   进一步对比国产片和进口片的溶出度可发现, 进口片在各种溶出介质中的溶出度均优于国产片, 但两者总体差异并不显著。
2 动物体内的生物等效性对比研究
   华法林钠片的临床前药代动力学研究:选择成年交叉实验设计, 即一组先口服国产(信谊)片, 后口服进口(芬兰)片, 另一组先口服进口(芬兰)片, 后口服国产(信谊)片 两次交叉试验间隔1 w k。
   数据分析和统计学分析:以非房室模型法分析(统计矩法)进行相应的参数估算。
   相对生物利用度估算,以进口(芬兰)片为参比, 计算国产(信谊)片的相对生物利用度, 并采用N D ST 软件进行统计学分析。进口(芬兰)片与国产(信谊)片的生物利用度曲线如下图:
分析:l) 国产片T ~ 在l 一1.25 h 范围内, 进口片T max在0 .75 一l h 范围内, 国产片体内吸收速度略慢于进口片,但总吸收率基本一致。 2) 国产片吸收慢的原因可能是包衣的影响, 与不同介质中溶出度也有很大关。
3 信谊华法林钠通过工艺改进后, 体外溶出度与体内吸收率均显著优于进口片
   通过水溶生物利用度等方面, 均优于进口(芬兰)的华法林钠。
   根据A .H . A m an n 的研究所述, 先将华法林钠溶于水中,再与辅料混匀, 制粒, 可显著提高其溶出水平。作者用溶出速率常数对溶出情况进行分析发现, 当华法林钠:水=1: 4 时, 制得片剂的溶出速率常数为0 .246 而n一
  
以水、pH1 .2 的盐酸溶液、p4H .5 的醋酸盐缓冲液、p H6 .8 的磷酸盐缓冲液为介质,依法进行溶出 H PL C 法测定, 以溶出时间为横坐标, 溶出百分率为纵坐标, 绘制溶出曲线, 如下图结果显示, 在4 种溶出介质中, 信谊华法林钠经工艺改进后, 溶出度比进口片有很大程度的提高,且经过工艺改进后,还延长了保质期, 信谊华法林钠的有效期有望从原有的2 年提高到5 年此项工艺改进方案已经向国家食品药品监督管理局申报, 并就相关工艺申请了专利保护,进一步的研究仍在继续进行中。



    2012/11/26 16:31:35     访问数:1524
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2012/12/1 17:57:22
梁治中:verygood
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