心力衰竭遗传学与基因组学最新进展

   生深远心力衰竭(heart failure,HF)是由于各种初始心肌损伤,引起心肌结构和功能的变化,最终导致心室泵血和(或)充盈功能低下的一类复杂症状群。世界范围内,HF患病率约为1.5%-2%,在美国约有500万HF患者,因HF死亡者达到28万/年,患者5年生存率<50%;在中国,10省市20个城区和农村调查结果显示,在35-74岁人群中共有400万HF患者,人群HF发病率约为0.9%。
   心肌重构是HF发生发展的基本机制,是由复杂的分子和细胞机制引起的心肌结构和功能的变化,主要涉及胚胎基因表达引起的病理性心肌肥大、细胞凋亡及细胞外基质改变等过程。尽管初始原因各异,但是,HF过程中个体基因组结构及基因变异、基因的转录和表达是介导心肌细胞如何应答损伤或应激环境的重要因素。由于心室肥厚与扩张是HF的主要病理特征,心室扩张是心脏功能由代偿阶段向失代偿阶段转变的基础,因此,应用遗传学与基因组学方法研究各类扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)或心脏扩张性疾病,是探索人类基因变异、特殊环境下基因表达对心肌重构、心室扩张和心脏功能维持的重要策略,也是发现HF机制、开发型治疗药物和技术的重要手段。
   通过遗传学与基因组学分析,目前已发现了超过30个DCM的致病基因,这些致病基因可以解释45%-50%的家族性DCM的遗传机制,其中约25%的家族性DCM患者携带编码titin蛋白基因TTN的截短变异,其余多数致病基因在家族性DCM患者中出现频率较低(LMNA 6%,MYBPC3 4%,MYH7 4%,MYH6 3%,TNNT2 3%,SCN5A 3%)。2010年,Rampersaud E等在289个散发DCM患者及188个正常对照者的研究中,对6个候选基因 [ LIM protein (CSRP3),LIM binding domain 3(LBD3),β-myosin heavy chain(MYH7),cardiac sodium channel(SCN5A),titin-cap or telethonin(TCAP),cardiac troponin T(TNNT2)] 进行了重测序分析,结果显示位于LDB3 site 10779,LDB3 site 57877, MYH7 sites 16384与17404,TCAP sites 140 与1735的常见基因变异与DCM关联;Cappola TP等应用标志约2,000个与心血管系统相关的基因的单核苷酸多态性芯片进行了2-stage病例对照关联分析:在第1阶段对1,590例HF患者(EF,32+/-16%)与577例对照者(EF,67+/-8%)进行分析,在第2阶段对308例患者与2,314例对照者进行验证,结果显示,标志HSPB7 与CLCNKA基因所在区域的rs1739843与位于FRMD4B基因的 rs6787362与HF显著关联,rs1739843与缺血性或非缺血性HF均关联,而rs6787362仅与缺血性HF关联;2011年,Villard E等应用全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)对1,179例DCM患者进行了研究,发现2个单核苷酸多态性位点(single-nucleotide polymorphisms,SNP)与DCM关联,其中一个SNP位于DCM致病基因--编码热休克蛋白分子伴侣的BCL2-associated athanogene 3(BAG3),该基因可能通过参与细胞自噬过程在心肌细胞重构中发挥作用;Horne BD等则应用GWAS对41例围产期心肌病患者进行了研究(Peripartum cardiomyopathy,PPCM),发现位于染色体12p11.22的rs258415与PPCM关联,该SNP 位于甲状旁腺激素相关蛋白基因PTHLH附近,提示该基因可能参与PPCM患者心脏扩张机制;此外,3项独立的研究则分别发现基因组结构变异(BAG3、LMNA、EYA4)可导致心脏扩张和HF。Smith等通过全基因组关联分析(GWAS)发现15q22离USP3基因58.8 kb出SNP和12q14离LRIG3基因6.3 kb出SNP有可能与HF风险相关。Morrison等通过GWAS发现3p22 CMTM7基因中SNP可能与HF死亡率相关。但这些发现需要进一步验证。
   心脏再同步治疗(Cardiac resynchronization therapy,CRT)是HF非药物治疗重要技术。临床研究结果提示心功能的改善,与CRT术后HF相关基因表达谱改变的关系密切。2008年,Vanderheyden M等对17例HF患者CRT术后心内膜组织样本进行检测后发现,心功能显著改善患者在CRT术后心肌组织SERCA2与α-myosin的mRNA水平显著增高,而BNP的mRNA量明显降低;28项人类、小鼠、狗等组织基因表达谱研究结果的meta分析显示,HF发生时心肌组织主要代谢通路基因转录显著下调,细胞信号通路相关基因转录明显增加;Barth AS等应用覆盖44,000个犬特异性mRNA表达的基因组表达谱芯片对HF犬CRT术后心肌组织进行了分析,结果显示,与非HF犬相比,同步不良致HF犬左心室前壁与后壁组织基因在转录水平上有显著差异(2,173 vs. 346 transcripts,respectively;FDR<5%),HF犬左心室前壁组织中代谢通路相关基因(oxidative phosphorylation,fatty acid,amino acid,glucose metabolism)在转录水平显著降低,细胞信号转导通路相关基因(mitogen-activated protein kinase,Janus kinase–signal transducer and activator of transcription,transforming growth factor-beta)的转录明显上调,而CRT可以明显纠正HF时左心室前壁的基因转录异常,提示CRT在协调心肌收缩的同时也可改善心肌组织基因表达的异质性,从而改善HF进程。
   综合以上HF遗传学与基因组学研究进展,应用新的基因组技术与方法对HF进行深入研究,对于理解HF发生发展机制,探索其预防、治疗方法和技术有着重要的作用,并将对最终攻克该严重影响人类健康的疾病产的影响。


    2012/10/24 16:12:26     访问数:1719
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2012/11/28 11:13:59
梁治中:verygood
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