CABG术后细胞因子的变化 及他汀类药物的应用策略

   冠状动脉旁路移植术(Coronary Artery Bypass Graft,CABG)作为严重冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种主要血运重建方式,在拯救病人生命,改善病人症状等方面发挥了重要作用。但20年前Grondin等人[1]的一项研究即表明:大约有45%的接受CABG的冠心病人在5年内出现静脉桥早期失效和静脉桥粥样硬化,由此引发了再发的急性缺血事件。晚近的一些研究提示静脉桥的病理改变与冠脉病变过程有交集,其中包括内皮细胞的损伤,NO合成障碍,血小板的黏附聚集以及平滑肌细胞的迁移和增殖,最终招致不稳定粥样斑块的形成,进而发生桥血管的完全或不完全堵塞。因此,术后的抗粥样硬化治疗对预后有着重要权重。
一 CABG术后影响预后的病理进展
1.1 血管内皮功能受损
   正常内皮功能依赖于NO的内皮舒张功能和氧自由基及肾素引起的内皮收缩功能之间的动态平衡[2],当氧化应激,氧化产物增多时,这一平衡遭到破坏,导致NO合成减少,引发血管的收缩和舒张功能不平衡,引起黏附分子表达增加,PAI-1生成增加,引发急性炎性因子应激和释放,可致血栓形成,长此以往,可诱导血管平滑肌细胞增殖,该病理过程对粥样斑快的形成起着着重要作用[3] 。CABG对血管是一个重大的损伤和打击,引起内皮功能严重受损,内皮功能在动脉粥样硬化的发生发展中扮演重要角色,客观上促进了斑块的形成和进展。
   Creager等比较了内皮完整性对血流变学的影响。发现具有正常内皮功能的血管在应用乙酰胆碱后血流速度加快可高达25%。而糖尿病及血脂代谢异常的的病人,其严重内皮受损的血管对乙酰胆碱的反应性则明显减低 [4,5]。
Suwaidi等对157例经冠状动脉造影证实:小血管冠脉病变的病人,历经28个月的随访,发现内皮功能受损的病人发生急性心肌梗死或接受再介入治疗及CABG等血运重建治疗以及猝死等心脏病事件的发生率具有显著的统计学意义。[6]
1.2 炎性反应
   CABG术后患者血中c-反应蛋白(CRP),单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素6(IL-6)等细胞因子水平均明显增加。在心肌细胞和成纤维细胞均有炎症性细胞因子的受体呈广泛分布,可直接引发炎症反应。正常心肌并无原生一氧化氮合成酶(iNOS)的表达,但可由诸多炎症细胞因子诱导心肌细胞合成iNOS,致心肌内产生高浓度的NO,促进心肌细胞凋亡,坏死。TNF-α不仅对肿瘤细胞具有细胞毒作用,能使肿瘤细胞溶解,抑制其生长和增殖;同时能影响多种细胞的生长,分化和增值功能;并能诱导炎症反应,在炎症、免疫调节的信号网络中起重要作用。此外TNFα还与氧化应激过程密切相关。其他如去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、IL-6、内皮素(ET)等在斑块形成过程中均起着重要的促炎进作用,从某种意义上说,血管粥样硬化过程就是一个级联炎性反应过程。

二 他汀类药物的在CABG术后的应用策略
   3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原抑制剂(HMG-CoA reductase inhibitor),即他汀类药物,主要作用在肝脏代谢,通过阻断HMG-CoA还原酶(催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐的限速酶)而发挥调脂作用。目前,他汀类药物在动脉硬化的防治中起着重要作用。近年来,随着研究的深入,越来越多的研究发现他汀类药物的多效性(pleiotropic effects),主要包括改善细胞内皮功能,抗血小板活化,稳定粥样硬化斑块,减轻血管炎性反应等强抗氧化等作用[11]。因此在冠心病的治疗过程中他汀类药物所起的作用,一方面可以减少LDL-C的合成,另一方面是改善血管内皮功能,维持平滑肌作用,并有抗炎和减少血栓的作用。
2.1改善内皮功能,促NO的合成
   Von Haehling S等认为他汀类药物能够促进NO的合成及阻滞Rho蛋白的功能从而改善内皮功能,他汀的这种肝外作用是通过修饰Rac1、RhoA的转录后实现的,引起PI-3激酶及内皮NO合酶的活化[12,13]
   他汀类药物能够通过几个途径影响NO的合成,他们能够通过阻断生成过氧化物所需蛋白P21 rac的异丙二烯化,进而减少内皮细胞过氧化物的合成[14]。还可以通过阻断蛋白生物碱的表达,减少其对NO的合成的抑制从而促进NO合成的作用[15]。他汀还可以抑制肾素血管紧张素的释放,改变血管的收缩与舒张功能平衡[16]。
2.2 抑制炎性因子释放
   他汀类药物还可以抑制炎性因子的释放从而达到减轻炎症反应的作用。包括TNF-α,IL-6,CRP等炎性细胞因子在应用他汀类药物治疗后血浆水平均明显下降。对RhoA和Rac1的异丙二烯化阻断,以及抑制血管紧张素II引起的ANF(心房肽)和MLC-2(轻链肌球蛋白-2)的释放,均可起到阻滞或延缓心肌重构的作用[12]。McCarty MF.在探讨他汀类药物降低血中CRP的机制中提示:IL-6能够引起CRP的转录增加,而他汀类药物可以通过抑制Rac1的异丙二烯化进而影响其在肝细胞上的IL-6信号的转导,导致CRP的水平降低[17]。Maack C等研究也表明他汀类药物可以通过阻断rac1的异丙二烯化,进而阻断rac1表达引起的NADPH氧化酶激活的ROS致心衰作用。他们通过将缺血性心肌病和扩张性心肌病患者作为一组与对照组比较,发现rac1-GTP活化NADPH氧化酶的表达是对照组的1.5倍,应用阿托伐他汀或瑞苏伐他汀后活化率可下降达68%。[15] Liao JK的研究发现,他汀类药物可以通过阻断RhoA(RhoA引起的蛋白激酶K/Akt活化)和Rac1蛋白(引起氧自由基的活化)延缓多重炎性因子活化的进程[18]

三 以往的研究精粹
3.1 大规模临床试验
3.1.1 Post-CABG(The Post Coronary Artery Bypass Graft Trail)试验[19]评价了他汀在CABG术后应用的作用,以冠状动脉造影结果作为评价指标,把应用洛伐他汀的病人再分为一般治疗组和强化降脂组,目标水平分别136mg/L和93mg/L,结果表明两组病人的桥血管的斑块阻塞的发生率均明显降低。其长期的观察结果[20]显示:在平均4.3年的随访结束后再随访三年的时间,发现强化治疗方案比普通治疗方案在减少血运重建率降低30%,心脏病复合重点事件减少20%,但是基本终点事件(心脏猝死,非致命性心肌梗死)的发生率两者无明显差别。原因可能在于普通治疗方案不等同于安慰剂治疗,小剂量的他汀同样能够减少心血管事件的发生,此外在长期的观察中,一部分本属于普通治疗组的病人因病情需要改为强化方案治疗,这一部分病人对于统计结果可能会产生一定的影响。
3.1.2 CARE(Cholesterol and Recurrent Events)试验[21]的亚组分析显示:1091名CABG术后的病人随机分为普伐他汀组(507人)和安慰剂组(564人),用药组能够明显减低心血管的复合重点事件。
3.1.3 HPS(Heart Protection Study)[22,23]建议:在CABG术后的病人中,将LDL-C降至100mg/dl甚至更低水平对于减少心血管事件的发生率有着好的作用。在LDL-C在100mg/dl以下的高危患者中应用也受益。
3.1.4 MIRACL试验[24]研究表明:他汀能够加强血运重建术后心脏的保护作用。
3.2.1 AVID试验[25]选用了20例试验用猪接受冠脉夹闭90分钟,然后使心脏停跳45分钟,再灌注180分钟,尽量模仿CABG术中的过程,其中10只在手术干预前21天即开始接受阿托伐他汀40mg/L(剂量等同于MIRACL和AVERT研究中70公斤体重的人的用量)干预,而另一组不接受他汀治疗,药物治疗组在90分钟的冠脉夹闭过程中室速及室颤的发生率较未用药组明显降低,而且在有较高的室壁运动分数和较小的梗死面积,而以上这些作用均是在LDL-C水平没有明显差异的情况下获取的数据,由此可以得知这些作用应当是他汀的降脂以外的作用。Kobashigawa等对术后病人的观察显示应用40mg普伐他汀治疗的病人较不接受治疗者生存率明显升高(98%比78%)。
3.2.2 Dotano[26]等的一项回顾性分析表明:CABG术后接受他汀治疗能够明显减少术后60天及1年的不稳定心绞痛、急性心肌梗死及猝死等冠心病事件的发生。
3.2.3 Durazzo在一项随机、双盲的前瞻性研究中发现再非脏手术中应用阿托伐他汀40mg治疗30天,术后随访6个月,发现心血管事件的发病率明显减低。
3.2.5 在血液循环中的脂蛋白水平过高,会促进血管内膜的生成,新生血管内膜对平滑肌细胞的增殖和巨噬细胞转变为泡沫细胞的过程中起重要作用。

四 用药时机对预后影响的差异
   Brull等[27]比较了接受他汀长期治疗的和未接受治疗的病人在行CABG术后的血浆IL-6水平,发现两组病人术后的IL-6峰值水平类似,均为术前的2倍左右,但用药组病人的IL-6平均水平均明显低于未用药组。Florens等[28]报道:在接受CABG术前当晚和手术当日清晨各服用阿托伐他汀40mg,术后同样监测炎性细胞因子标志物的水平,并未发现较未用药组有明显差异,上述两个试验显示在术前长期应用他汀治疗对于减轻术后的炎性反应有积极的意义。而短期应用则效果难以判定。
   White等人在对Post CABG试验的强化治疗组和普通治疗组进行亚组分析表明,虽然两组都起到减少再狭窄事件作用,但两组之间还是有差别的,(再狭窄事件的发生率分别为24%和14%),而且这种作用可使桥血管和冠状动脉本身均获益。
   Wenke等[29]研究认为接受辛伐他汀(5-20mg)者比单纯饮食控制者,在8年随访之后发现桥血管的狭窄率明显减低。Keogh观察了普伐他汀40mg组与辛伐他汀20mg组比较,普伐他汀组较辛伐他汀组在降低死亡率上略有优势,但Mehra观察了普伐他汀20mg与辛伐他汀20mg的比较的结论却未显示明显的统计学差异。Post CABG研究中入选的CABG术后的病人服用他汀多在术后1-11年之间,而统计数据显示约有15-25%的病人在术后1年即出现静脉桥血管病变,也就是说在该试验研究当中,手术干预时间与他汀用药时间存在着时间上的分离。虽然Dotani及Christenson等人的研究中都有术前应用他汀治疗的历史,但这些研究均未能准确的评价术前即应用他汀治疗比术后再开始服用有无优势。因此对于术前应用他汀治疗须进一步大规模临床试验来循证地评价其安全性、有效性和效价比等方面。早期即应用他汀治疗可能与内皮功能的恢复,术后炎性反应的抑制,以及抗拴等作用相关。

五 他汀类药物的风险和纠结
   在以往的研究中,他汀类药物的副作用多体现在对肝功能的影响和引起横纹肌的溶解上。他汀类药物的骨骼肌损害症状包括肌痛,肌溶解等方面,其可能的机制在于他汀类药物可降低了骨骼肌细胞膜上的胆固醇含量,使肌细胞膜不稳定性增加,从而导致上述副作用的出现。而没有肌痛,肌溶解等临床副作用表现的病人无需监测肌酸肌酶的水平,除非比正常值高出5倍以上,酌情考量是否停药。
   Rundek T等研究发现,高胆固醇能够通过与细菌脂多糖(是刺激炎性因子分泌的重要物质)结合起到解毒的作用[30] ,他汀能够阻断辅酶Q10的前体-甲羟戊酸的合成,而辅酶Q10是线粒体呼吸链的重要组成部分[31,32],在细胞内抗氧化机制中起着相当重要的作用,而且即使短时间应用80mg阿托伐他汀也会使辅酶Q10生成明显减少。而他汀类药物的抗炎,抗氧化作用在许多研究中都显示是剂量相关性的[33]。他汀类药物的这一作用对心肌和骨骼肌均可产生损害作用。SilverMA等人的研究发现使用阿托伐他汀治疗的病人应用超声多普勒评价心功能发现可致舒张功能下降,而补充辅酶Q10的治疗可有效改善舒张功能, [34]。

六 他汀应用前景
   冠状动脉旁路移植术后的冠状动脉及静脉桥血管粥样硬化病变是一个多重复杂病理过程叠加的后果,他汀类药物能够调节血浆中的LDL-C水平,而且可以通过它的多效性发挥包括改善细胞内皮功能,抗血小板活化,稳定粥样斑块,减缓血管炎性反应等强抗氧化作用。当然,在关注他汀类药物治疗效果的同时,我们应当特别注重其相关的副作用,除了以往我们关注的横纹肌溶解外,近来,他汀类药物影响辅酶Q10的生成方面的副作用可能抵消了他汀的有益作用。而且可以诱发和加重心肌缺血;尤其值得关注。此外,他汀的心脏以外的副作用。加速老年早老性痴呆进展,诱发脑梗塞,致营养不良,骨折和癌症等方面都不能回避,有待进一步深入研究,全面准确评价他汀类药物作用是当务之急。

    2012/9/1 8:35:44     访问数:885
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