急性心肌梗死(AMI)恢复期PCI治疗策略

关键字:AMI 心肌梗死
   急性心肌梗死(AMI)是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成导致急性血管闭塞,从而导致供血区域心肌缺血直至坏死。AMI再灌注治疗包括:早期再灌注即AMI发病12h以内开通梗死相关动脉(IRA);恢复期再灌注即AMI发病12h以后开通IRA。AMI早期再灌注治疗已经被许多临床研究证实,尽早、充分、持续地开放梗死相关动脉(IRA),可以有效的挽救濒死心肌,防止远期左室重构,从而改善心功能和降低病死率。但由于早期再灌注对设备和人员要求较高,患者到院时间距发病时间也有不同,AMI恢复期的再灌注治疗却是临床上面临的主要问题。在AMI恢复期行经皮冠状动脉介入治疗(PCI),开通闭塞的IRA,虽不能挽救坏死心肌,缩小梗死面积,但不少临床研究结果均显示,由于其有促进梗死区存活心肌功能恢复、巩固瘢痕组织等作用,也能够预防左室扩大和重构,降低死亡率,从而改善预后和生活质量。这些研究不仅验证了最初提出的晚期开通动脉假说,而且逐渐形成了临床工作中的共识。而闭塞动脉试验(OAT)的结论对传统的晚期开通动脉假说提出了质疑,再次触发了AMI恢复期PCI治疗是否获益的热议。在仔细分析了OAT研究的缺憾和局限性后,笔者认为,AMI恢复期PCI治疗的获益与否要综合考虑病变和技术两方面因素,关键在于保证心肌水平的有效再灌注,尤其是近几年,PCI技术、器械和围手术期用药已经取得了长足进步,并且迅速改变了冠状动脉疾病的治疗现状,相信AMI恢复期PCI治疗会更加安全。在临床工作中,我们还应该个体化分析、治疗每一个病人,包括经济因素、对有创治疗的接受程度、对PCI治疗后正规服用药物的依从性等社会、心理问题,要根据患者的综合情况制定个体化治疗方案。由于缺乏循证医学证据,心肌梗死后择期PCI的合适时机还有待进一步研究,现有技术水平条件下,AMI发病后1-2周行PCI可能是合适的选择。
1 晚期开通IRA同样获益
   而晚期开通IRA是否能使患者获益呢?经过大量临床研究的积累,有学者提出晚期开通冠状动脉的假说,该假说认为晚期开通完全闭塞的IRA能够限制梗死区域扩张,增强心电稳定性,恢复其供血区顿抑和冬眠心肌的功能,改善心肌重塑。
   主要机制包括:1.缺血预处理以及侧枝循环的存在,使得心肌有一定的抗缺血能力,避免了心肌的完全坏死。晚期开通血管可以拯救小的岛状心肌和心外膜环状心肌,尽早恢复梗死区域血供,使冬眠心肌和顿抑心肌恢复功能。并且实验证明,再灌注心肌能加快心脏非实质细胞增生同时抑制其凋亡。2.促进梗死区修复、成纤维细胞增殖和胶原沉积,强化瘢痕组织,使坏死心肌保持结构完整,抑制室壁瘤形成,防止心脏扩大。3.减少晚电位的发生,减少Q-T离散度及各种室性心律失常的发生。4.心肌梗死病人往往存在多支病变,开通IRA,可以为其它部位动脉缺血时提供侧支循环,减轻症状和损害。多数患者非IRA亦有严重狭窄病变,且向闭塞的IRA提供了侧支循环,如果开通闭塞的IRA,一旦非IRA发生急性闭塞事件,那么已开通的IRA会通过侧枝循环向缺血区域供血,则因非IRA急性冠脉综合征引发心脏恶性事件率会降低,也会减小梗死面积。相反,如果不开通闭塞的IRA,一旦非IRA发生急性闭塞事件,则会引发严重心脏事件如死亡、心源性休克或严重心力衰竭等(见图1)。
   可见,开通闭塞的IRA是保证非IRA PCI亦即患者安全的前提。临床工作中大多数患者无论从患者安全或PCI技术角度,都应该开通闭塞的IRA。

   图1:闭塞的IRA与非IRA之间的侧枝循环联系
   TOMIIS队列研究发现,Q波型AMI后IRA持续开通的患者左室射血分数更高。该研究显示,IRA的晚期开通仍能改善近期Q波型AMI患者的左心室收缩功能。Horie等分析了症状发生后>24h(平均8.3天)的Q波型前壁心肌梗死患者行经皮冠状动脉成形术(PTCA)的结果。发现PTCA组6个月时收缩和舒张末期容积指数明显低于对照组。随访5年发现,PTCA组联合终点事件(死亡,非致死性再发心肌梗死和充血性心力衰竭)发生率明显低于非PTCA组(P.01)。2007年发表的SWISS II 研究纳入了1991-1997年间201例负荷试验证实存在无症状心肌缺血的新近心肌梗死患者,随机接受PTCA或最佳药物治疗。平均随访10.2年,侵入治疗组能使初级联合终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、或因症状驱动的再次血运重建)发生率降低67%,左室射血分数(LVEF)较保守治疗组显著提高(P<0.001)。另有Canada-2 研究随访1年显示:晚期开通IRA可以使心肌灌注等级提高,心功能得到改善。此外PCAT、PRAGUE-2和CAPTIM等研究也从不同方面给晚期开通动脉假说提供了循证医学证据。
2 晚期开通动脉假说面临挑战
   然而,近年来研究显示,AMI后无进展性胸痛或可诱发心肌缺血、再梗死发生后3-28天IRA依然持续闭塞的患者,可能无法从PCI中获益。晚期开通动脉假说面临挑战。早期的TAMI-6 研究纳入197例ST段抬高型心肌梗死患者,随机分为PTCA组和非PTCA组,结果显示2组6个月死亡率及心功能改善无明显差异。DECOPI试验[1]入选212例患者,结果显示,6 个月随访时PCI组LVEF较药物治疗组提高了5%,平均随访34个月,2组终点事件发生率差异无统计学意义,但PCI组花费较高。2002年Yousef[2]等报道了TOAT研究的结果,66例Q波型前壁心肌梗死后约1个月、左室功能不全、左前降支完全闭塞的患者,随机分为PCI组和非PCI组。于(28±16)天行PCI,结果发现,与非PCI组相比,PCI组总的生活质量提高,但出现了显著的左室扩张,12个月时左心室收缩末期和舒张末期容积较药物治疗组显著增加,2组死亡和心力衰竭的发生率无明显差异。该研究表明,延迟PCI并无相应的临床获益。 2006年,Hochman等在《新英格兰医学杂志》发表的OAT研究共纳入2166例AMI后3-28天的患者。所有患者IRA TIMI血流0-1级,并有LVEF<40%和(或)至少供应25%左心室的大血管近端闭塞。患者随机分为介入+标准药物治疗组(1082例)和单独标准药物治疗组(1084例)。研究主要终点为死亡、再次心肌梗死、纽约心脏学会(NYHA)心功能Ⅳ级。随访4年结果显示,介入组和药物组累积主要终点事件发生率分别为17.2%和15.6%,两组无显著差异。两组再次心肌梗死发生率分别为7.0%和5.3%(P=0.13),其中非致命性心肌梗死发生率分别为6.9%和5.0%(P=0.08)。两组NYHA心功能Ⅳ级(4.4%对4.5%)和死亡(9.1%对9.4%)情况相近。Hochman等认为,早期再灌注可提高ST段抬高型心肌梗死患者的生存率,但已失去再灌注机会的病情稳定的患者若接受PCI开通闭塞的IRA不但无获益,反而有非致命性再发心肌梗死增多的趋势。
   随后公布的0AT—EPn结果再次得出了阴性的结论,即与药物治疗组相比,PCI组并未使心肌梗死后恶性室性心律失常危险性降低。与此同时,Mark等比较了OAT中部分入选患者行延迟PCI和药物治疗的远期生活质量及治疗费用,结果发现,随访4个月PCI组对改善心脏功能有益。而随访1年和2年后2组无明显差异,且药物治疗组2年总费用明显低于PCI组。
   此外,2006年由NHLBI资助的TOSCA-2研究是OAT的血管造影分支研究。它的目的是探讨以支架为基础的治疗方案对晚期再灌注的长期血管开通效应。在381例入选TOSCA-2的患者中,87%(n = 332)接受了1年时的血管造影随访。1年时IRA保持开通的患者在PCI组为82.7%,单纯药物治疗组25.2%(P< 0.0001)。
   然而,PCI组IRA的高开通率并未改善患者的LVEF,与基线值相比,两组患者LVEF的提高程度相似。总之,从以上研究得到的数据并不支持晚期开通动脉假说。尤其是0AT及其亚组研究结果一经公布就得到了广泛关注,引发了业界的热烈讨论。
   有人认为:OAT研究结果撼动了对传统的动脉开通假说的肯定,对临床工作共识也提出了挑战,似乎延迟再灌注开通持续闭塞IRA对稳定心肌电活动、改善左心功能及远期预后无益,而患者却支付了较高的医疗费用。甚至有人据此对开通冠状动脉慢性完全闭塞病变的必要性产生了怀疑。
3 OAT研究对临床实践的指导意义具局限性
   但对OAT研究进行深入分析后,发现它在研究对象选取、介入时间窗选择等方面存在的缺憾使其结论的价值受到质疑。OAT研究的临床局限性主要表现在以下几点:
3.1研究对象理想化
   OAT的研究对象90%的患者没有心肌缺血,82%的患者为单支血管病变,50%的靶血管为右冠状动脉,是已有侧枝循环形成和大量存活心肌的病情稳定的患者。但目前临床工作中,我们接诊的首次AMI恢复期患者,冠脉造影显示冠脉多支病变约在60%以上。且由于入选条件严格,26个国家,超过200个心脏中心,原计划从2000年2月~2002年12月完成,延长到2004年12月才完成大部分病例入选,平均每年每中心仅入选2例。更证明该研究的入选病例大多是不具有临床代表性的低危患者。
3.2无复流发生率高
   PCI组达到TIMI 3级血流者仅82%,远低于急诊PCI水平。有近18%的患者出现了无血流或慢血流,心肌灌注甚至可能不如PCI前状态。大部分患者均只存在1~2支冠状动脉病变,非IRA也可以行PCI开通,PCI组中85%以上患者PCI后无冠状动脉病变,这使侧枝循环功能退化,若任一血管发生再闭塞(发生在5%~15%患者),受损的侧枝血流会诱发更严重的心肌损伤。其结果必然降低PCI的收益。
3.3PCI选择时机有待商榷
   研究中,选择PCI的中位数时间是梗死后8天,25百分位数是5天,75百分位数是16天。意味着25%的患者在心肌梗死后5天内进行了PCI治疗。因血小板高活性、病变不稳定等因素,易发生无血流或慢血流、缺血再灌注损伤等。过早实施PCI,可能会影响PCI组患者的疗效甚至预后。
3.4临床上药物洗脱支架的应用率相距甚远
3.5β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及稳定斑块的他汀类药物的联合治疗,尤其是2组中β受体阻滞剂应用的概率都较高(PCI组86%,药物治疗组89%),使PCI组恢复IRA前向血流的潜在获益显现不出来。
   综上可见,OAT研究所入选的患者基本属于低危患者,只是实际临床工作中所遇到的患者群的一小部分,这部分患者PCI治疗的指征本就不强烈,在单纯应用了标准药物治疗后的远期预后和生活质量是可以接受的。目前药物涂层支架及各种PCI技术的创新和成熟,也使接受PCI治疗更加安全。严苛的入选标准,使OAT的结论应用较为局限,更多慢性闭塞病变的患者均被排除在研究之外。因此,该研究对预测心肌梗死和多支血管病变的CTO病变患者的预后没有太多参考价值。对于OAT实验的结论和争议,笔者认为由于大规模临床研究的缺乏,OAT本身对临床实践的指导意义的局限性,其结论并不适用于绝大部分心肌梗死患者。
4 在AMI恢复期PCI策略的国外指南
   国外指南在AMI恢复期PCI策略方面也有部分推荐,但由于大规模前瞻性临床随机对照研究的缺乏,以及各项试验的矛盾结论,各项指南中相关内容较少。2007年更新的美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)ST段抬高型心肌梗死指南中,指南委员会回顾了OAT数据和其他临床试验后总结如下:对于符合OAT入选标准的心肌梗死后1-28天的稳定患者,选择性地进行闭塞IRA的PCI治疗在保护左室功能和预防继发的心血管事件方面,并不会比完善的药物治疗(包括阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和他汀)额外获益。
   2009年指南更新中指出,对于入院时病情相对稳定的高危非ST段抬高型心肌梗死患者(GRACEP评分超过140分),应在12-24h进行有创治疗,而对于非高危患者,相对早期的介入治疗策略同样是合理的。2010年欧洲心脏病学会急性ST段抬高型心肌梗死血运重建指南指出,溶栓成功的病人,需要在24h之内血管造影并血运重建治疗。发病12-24h之间就诊的患者,以及可能发病达60h的患者,即使不再胸痛,而且血流动力学稳定,仍可从从早期冠状动脉造影及可能的PCI中获益。对3-28天就诊的持续性冠状动脉闭塞,已无进行性胸痛或可诱发心肌缺血的患者不能从PCI中获益。然而,对于病情发作后数天、已经完全形成Q波性心肌梗死后就诊的患者,仅对仍反复胸痛和/或残留心肌缺血以及证实有大面积存活心肌的病人适合机械性血运重建。对于心源性休克患者,不应设置症状发生至侵入诊断和血运重建的时间限制,无论患者事先是否已接受溶栓治疗。同时,应尽可能行完全血运重建,对所有存在严重狭窄的血管行PCI。在OAT结果公布后,ACC/AHA对指南进行了更新,OAT研究的部分结论得到了认可,但对于梗死后有存活心肌的客观证据、存在可诱发性心肌缺血、严重心功能不全的患者,指南仍推荐行心脏导管术,必要时行血运重建,不否认患者可能从延迟PCI中获益。遗憾的是,各项指南中均未对AMI恢复期PCI的时机选择做出明确的建议。
5 晚期开通动脉获益缘于多种因素
   虽然受到OAT研究的攻击,晚期开通动脉假说目前仍得到了广大临床工作者的认可和实践,病情平稳患者接受延迟PCI的操作率并未有明显下降。但其获益的前提除了与患者冠脉血管病变的严重程度及一般状况有关,还与心肌水平的有效再灌注,药物涂层支架、抽吸导管、远端保护装置的使用,时机选择有关。
5.1 预防冠脉远端栓塞改善心肌有效再灌注
   心肌水平的有效再灌注是AMI恢复期PCI的主要目的,但PCI过程中,有可能因操作使碎裂的血栓及粥样斑块残片冲刷至远端形成栓塞,导致冠状动脉血流或组织水平灌注不能恢复,造成无复流或慢复流现象,从而影响侧支循环,加重梗死区域的缺血,引发围手术期心肌坏死标志物的升高,增加再梗的发生,影响预后。与心肌充分复流的患者相比,无复流患者恶性心律失常、左室功能不全的发生率和病死率增加5~1O倍。血栓抽吸装置及远端保护装置能抽吸出和拦截血栓或粥样斑块碎片,有效地预防冠脉远端栓塞而改善心肌灌注,增加临床获益。
5.2 选择合适的PCI时机
   对于STEMI恢复期的再灌注治疗,PCI时机的选择也是能否得到临床获益的重要环节,早期再灌注治疗(<12h)以及直接PCI的获益已为大量临床试验所证实,并达成广泛共识,而对于症状发生在12-24h以及超过24h的患者,择期PCI的理想时机多年来仍无明确定论。Yip等比较了408例心肌梗死后>12h的患者在不同时机行PCI的效果。结果显示,与≤3天的PCI相比,≥4天接受PCI的患者再灌注成功率更高。早期PCI的患者(≤3天)是预测再灌注结果不良的独立因素之一。该研究结果显示。对于就诊延迟、未能接受溶栓治疗或直接PCI的心肌梗死患者,在心肌梗死发生≥4天后行PCI更加安全有效。
   另外,Yazici等评价了ST段抬高型心肌梗死后无心绞痛和诱发缺血的患者早期(≤3天)和晚期(>3天)接受PCI的临床结果,发现两组操作成功率和1年主要心血管事件(死亡、心肌梗死或再次血运重建)发生率无显著性差异。由于上述研究均为单中心研究,且样本量较小,延迟PCI的最佳时机尚需进一步研究。就目前我们所知道的是:发病12h以上的STEMI患者直接PCI指征:1.心源性休克,年龄<75岁,心肌梗死发病<36h,休克<18h首选直接PCI。2.心源性休克,年龄>75岁,心肌梗死发病<36h,休克<18h,权衡利弊后可考虑直接PCI。3.发病12-24h,仍有缺血证据,或有心功能障碍或血液动力学不稳定或严重心律失常,可考虑直接PCI。
6 AMI恢复期的PCI指征
   AMI恢复期的PCI指征:主要有存在自发或诱发的心肌缺血;持续性血流动力学不稳定者;LVEF小于40%、有心力衰竭或严重心律失常者;溶栓成功患者若无缺血发作,应在7-10天行冠脉造影或PCI。有研究显示,AMI后5天以内,机体内存在血小板高活性和血液高凝血状态,冠状动脉相关血栓性病变不稳定,PCI过程中易发生冠状动脉远端血栓或斑块栓塞、无再流或慢再流发生率高,加重微循环障碍,导致存活心肌的进一步坏死。血栓机化过程早在血栓形成后1-2天即已开始,7-10天完成极化,较大的血栓需要2周左右时间。极化后的血栓发生脱落栓塞的可能性小。总之再灌注原则:开通越早、获益越大。择期PCI,晚些、别过早,安全性更高。
   晚期开通动脉假说虽无大样本前瞻随机研究的证实,但国内外不断涌现支持该假说的循证医学证据,使越来越多的心血管临床医生对AMI恢复期PCI治疗的有效性深信不疑,并在国内各大心脏介入中心已应用于临床实践,在急性事件发生后的数天或数周后,即使病情稳定,仍旧推荐患者接受PCI治疗,以期能够改善预后。
   2006年Hochman等学者发表的OAT研究及其亚组分析,表明恢复前向血流既不能减缓病变进展,又不能减少死亡、再梗死和心力衰竭。这给延迟, PCI的临床获益带来广泛争议。在仔细分析了OAT研究的缺憾和局限性后,笔者认为,AMI恢复期PCI治疗的获益与否要综合考虑病变和技术两方面因素,关键在于保证心肌水平的有效再灌注,尤其是近几年,PCI技术、器械和围手术期用药已经取得了长足进步,并且迅速改变了冠状动脉疾病的治疗现状,相信AMI恢复期PCI治疗会更加安全。在临床工作中,我们还应该个体化分析、治疗每一个病人,包括经济因素、对有创治疗的接受程度、对PCI治疗后正规服用药物的依从性等社会、心理问题,要根据患者的综合情况制定个体化治疗方案。由于缺乏循证医学证据,心肌梗死后择期PCI的合适时机还有待进一步研究,现有技术水平条件下,AMI发病后1-2周行PCI可能是合适的选择。

参考文献
1. Steg PG, Thuaire C, Himbert D,et al. DECOPI (DEsobstruction COronaire en Post-Infarctus): a randomized multi-centre trial of occluded artery angioplasty after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2004 Dec;25(24):2187-94.
2. Yousef ZR, Redwood SR, Bucknall CA,et al.Late intervention after anterior myocardial infarction: effects on left ventricular size, function, quality of life, and exercise tolerance: results of the Open Artery Trial (TOAT Study). J Am Coll Cardiol. 2002 Sep 4;40(5):869-76.

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