慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的研究概况

作者:赵杰娉[1] 
单位:河南省胸科医院[1]
   慢性心力衰竭(简称心衰)在临床上非常常见,发病率高,预后差,病死率高,是各种心脏疾病的严重阶段,有临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤患者的5年存活率相当。因此,心衰的治疗就显得非常重要,其中利尿剂在心衰治疗中必不可少,是有症状性心衰患者重要的治疗药物,可以减少患者的水钠潴留、减轻心脏负荷,缓解患者症状,改善预后。但是,在治疗过程中常常会发生利尿剂抵抗,利尿剂抵抗为:在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前,利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态[1]。其在心衰患者中的发生不容忽视,其发病率约为1/3,尤其在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中更为常见,且与总病死率、猝死和心衰导致的死亡独立相关[3],本文就利尿剂抵抗的机制和管理作一综述。
   1.慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的机制:
   1.1.利尿剂药效学改变:利尿剂通过影响肾小球滤过率、肾小管重吸收、分泌功能、增加水和电解质排泄而产生利尿作用,利尿剂剂量需达到利尿阈值才可产生利尿作用。袢利尿剂有明显的剂量-效应关系,呈“S”曲线,随着剂量增加,利尿效果也增加。在心衰患者中,袢利尿剂的药动学和药效学均发生改变,达峰时间及半衰期延长,利尿剂阈值升高、最大利尿效应下降,导致产生利尿剂抵抗[2]。 
   1.2.远曲小管上皮细胞增生肥大:袢利尿剂抑制钠重吸收,致使大量Na+转运至远曲小管并刺激远曲小管上皮细胞钠摄入增加,引起细胞超微结构的变化、增加肾脏溶质重吸收等,致使利尿剂作用减弱,产生利尿剂抵抗[3]。 
   1.3.心肾综合征:心衰患者患有肾脏损害颇为常见,已成为病死率增高的独立危险因素[4、5],肾脏损害导致利尿剂效果减弱,从而使心脏容量负荷过重,又使心衰进一步恶化,造成恶性循环。心肾综合征是严重心衰发展到终末期的一个表现,发生机制有:心衰时患者心功能下降、射血分数降低、基础前向血流降低,而利尿又可使血容量下降,血压降低,引起低血压、血容量不足等,致使肾血流量下降,肾小管输送利尿剂作用受限,同时,累积的有机离子对协同转运体的竞争,近端小管运输系统转运能力的下降[6],致使利尿剂抵抗的产生,另一方面,肾血流量下降,致肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经过度兴奋,周围血管和肾血管收缩,肾血流量进一步降低,肾小球滤过率下降,肾缺氧、炎症、释放细胞因子,造成肾结构及功能损害、最终导致不可逆性肾脏损伤,使利尿剂效果下降[7、8]。 
   1.4.非甾体类抗炎药物的影响 
   前列腺素在肾灌注中有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用,而非甾体类抗炎药物能降低肾脏血流,阻止利尿剂进入作用部位,降低利尿剂在肾小管中的浓度,另一方面,阿司匹林等非甾体类抗炎药物可抑制前列腺素E2的合成,从而降低其利尿作用[9]。.Hall等[10]学者研究也表明:如果每日停用小剂量的阿司匹林,利尿剂的需要量就会明显减少,可以减轻心衰患者的利尿剂抵抗。 
   1.5.利尿后钠潴留、高盐饮食 
   一般情况下,给予呋塞米等短效利尿剂后,其在小管液中的浓度足以抑制Na+-K+-2Cl—联合转运体时才能发挥利尿作用。如果小管液内呋塞米浓度低于利尿阈值长于6小时时,肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加,这被称作利尿后钠潴留。如果心衰患者的饮食控制差,钠摄入量高,利尿后钠潴留作用抵消了袢利尿剂的利尿作用[11],从而导致利尿剂抵抗。
   1.6.其他 
   低钠血症、低蛋白血症等都会导致利尿剂抵抗。低钠血症可导致远曲小管的钠盐转运减弱或产生继发性高醛固酮血症,而后者可产生明显的钠潴留作用。导致利尿剂作用明显下降。另外,袢利尿剂在体内需要和清蛋白结合才能发挥作用,而心衰患者一方面长期肠道低灌注和肠壁水肿,肠道吸收功能障碍,摄入蛋白量减少,另一方面,长期静脉压力高,肝静脉回流受阻,常常合并肝淤血,且心射血量减少,易致缺血性肝损害,使肝脏合成蛋白功能下降,蛋白水平低,可以结合的利尿剂减少,利尿作用减弱。 
   2.利尿剂抵抗的处理 
   2.1..调整剂量 
   增加利尿剂剂量是常用方法。呋塞米是通过远曲小管有机阴离子转运体的主动分泌而到达小管液中。由于许多心衰患者往往伴有某种程度的肾功损害,肾脏血流量减少和有机阴离子转运体作用减弱都会影响呋塞米分泌。因此,增加呋塞米剂量会提高它在小管液中的浓度,从而达到利尿作用。研究表明:高剂量速尿显着提高利尿效果,明显缓解症状,没有明显的副作用[12]。 
   2.2.静脉注射或连续输注袢利尿剂 
   心衰患者对利尿剂药物浓度变化而产生的反应,经常会导致利尿剂抵抗[13、14]。持续静脉内给予袢利尿剂是纠正利尿剂抵抗的有效方法,是有效减轻心衰患者持续性水肿的措施。如呋塞米静脉注射40mg,继以持续静脉滴注(10-40mg/h)。另外,由于袢利尿剂作用时间短,间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹,从而会进一步促进利尿剂抵抗的发生。持续泵入利尿剂可在肾小作用位点持续保持有效浓度的利尿剂,无论是否达到负荷剂量,都会产生增强的利尿和利钠效果,并可减少在给予一次大剂量静脉注射袢利尿剂的患者中所见的血容量过快下降和低血压的可能性。 
   2.3.联合利尿剂治疗 
   部分顽固性心衰者即使给予大剂量襻利尿剂,不论是口服、连续静脉注射都不能达到理想的利尿效果,对于这部分患者,利尿剂的联合应用就成了一个更好的选择。袢利尿剂与作用于肾小管其他部位的利尿剂联合应用能增强利尿效果。远曲小管利尿剂可抑制袢利尿剂作用后的潴钠效应,以及拮抗因长期使用袢利尿剂所导致的远曲小管上皮细胞增生肥大。袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合应用已被证实有“ 1+1>2” 的协同效应。在循环中醛固酮浓度升高时,集合管利尿剂(如螺内酯)单用或联合应用襻利尿剂常可取的很好的效果[15]。
2.4. 改善肾血流药物:改善肾血流量的药物可引起血管扩张,肾脏血流量增多,明显提高肾小球滤过率,并与利尿剂联合应用可明显增加尿量。如用小到中等剂量的多巴胺即可改善肾血流,且其可直接兴奋心肌、增强心肌收缩力的作用,增加心排血量,进一步增加利尿效果。学者Elkayam[16]就做过这方面的研究,结果显示多巴胺可改善慢性心衰的肾脏血流动力学。2.7.超滤:已被证实可降低右房和肺动脉楔嵌压,增加心输出量,促进利尿、利钠并使患者恢复对利尿剂的敏感性,从而显著改善患者的临床状况。Jaski等[17]研究证实超滤对容虽负荷过重的心衰患者是有效且安全的。同时Costanzo等[18]对慢性心衰患者进行早期超滤治疗的研究也表明:早期超滤治疗同样能使慢性心衰患者明显获益”。其可显著缩短平均住院天数,降低平均B型脑利钠肽浓度,改善慢性心衰患者的生活质量。超滤除了降低充血性心衰患者血容量之外,还可以抑制神经激素激活及阻断神经激素调节和血流动力学之间的恶性循环而获得单次治疗后的远期治疗效应。 
   2.5.避免应用非甾体类抗炎药物 
   心衰患者应尽量避免使用非甾体抗炎药,对于那些必须行抗血小板治疗的慢性心衰患者,如缺血性心肌病、心肌梗死后心衰等,应尽量减少阿司匹林用量。或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗,降低非甾体类抗炎药物的应用可以改善肾脏血流,减少利尿剂的需要量,减弱利尿剂抵抗。 
   2.6. 饮食控制 
   心衰患者的潴钠能力明显增强,饮食不当时(如高盐饮食)可导致大量的钠盐在利尿后被重吸收,利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱,因此限制钠、水的摄入可增强利尿效果。中至重度心衰患者限盐<2g/d。 
   利尿剂抵抗的处理还包括抗利尿激素拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、高渗盐水联合利尿剂、糖皮质激素联合利尿剂、合用ACEI类药物等,均可增强利尿效果,减轻利尿抵抗。 
   总之,在心衰的治疗过程中,利尿剂必不可少,但利尿剂抵抗也很常见,特别在严重慢性心衰患者中,更为常见,因此,利尿剂抵抗成为心衰治疗中一个不容忽视的重要问题,应引起临床医生的关注和注意,在治疗中尽量防止利尿剂抵抗的发生,早期发现、早期治疗,提高患者预后。
参考文献
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