具有独特双重作用机制的抗心绞痛新药——尼可地尔

作者:朱文玲[1] 
单位:北京协和医院[1]
   摘要:尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物。具有双重抗心绞痛机制:硝酸酯类作用扩张静脉及心外膜冠状动脉以及开放钾-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用降低心脏前后负荷,增加冠状动脉血流,改善冠状循环,并防止冠状动脉痉挛。基于对线粒体的ATP敏感的钾通道的作用,尼可地尔发挥药物性预适应作用以及缺血或再灌注导致的心肌损伤的心脏保护作用。日本、欧洲和中国的临床报告提示尼可地尔具有与硝酸酯、β阻滞剂和钙拮抗剂相当的抗心绞痛作用。临床试验显示尼可地尔可预防稳定型心绞痛患者心绞痛发作及改善运动耐力。IONA和JCAD研究显示稳定型心绞痛患者长期服用尼可地尔显著改善预后,减少主要冠状动脉事件或心血管死亡。尼可地尔耐受性好,无耐药性,只有轻微不良反应,如头痛、恶心、脸红和头晕。有报告尼可地尔可引起口腔、肛门及胃肠道溃疡。结论:尼可地尔是耐受良好的抗心绞痛新药,有血管扩张和心脏保护作用。其临床作用与当前的抗心绞痛药物不同,当其他药物控制心绞痛不满意时可加用尼可地尔。
关键词:尼可地尔,心绞痛, KATP通道 
 Abstract: Nicorandil is a new class of antianginal drug which was developed originally in Japan. The antianginal effects of nicorandil are demonstrated by its dual mechanism of action. The nitrate-like action induces dilatation of systemic venous and epicardial coronary arteries, and the KATP channel opening action induces dilatation of peripheral arteries and coronary arterial resistant vessels. These pharmacological mechanisms decrease preload and afterload, and improve coronary circulation via increasing coronary blood flow and the prevention of vasospasms. Nicorandil has been reported to have pharmacological preconditioning and cardioprotective effects against myocardial injury induced by ischemia and reperfusion through activation of mitochondrial ATP sensitive potassium cannels.
  Clinical reports from Japan, Europe and China showed that nicorandil has equivalent antianginal effects as nitrates,β-blockers and calcium-channel blockers. The clinical trials demonstrated that nicoramdil prevented anginal attacks and improved exercise capacity in patients with stable angina.The IONA and JCAD study showed a significant improvement in outcom due to a reduction in major coronary events or cardiovascular death with long-term administration of nicorandil in patients with stable angina. Nicorandil is well tolerated with only minor side effects such as headache, nausea, flushing and dizziness, without resistance. Oral ,anal and gastrointestinal ulceration induced by nicorandil has been reported. Conclusion: Nicorandil is a new pharmacology class of well tolerated antiangina products with vasodilating and cardioprotective action. It is expected to have clinical effects that are different from the current antianginal drugs and to achieve management of angina that is poorly controlled by other drugs.
  Key words: nicorandil, angina, KATP channel
  Zhu Wenling Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Medical College, PUMC hospital
   冠心病心绞痛患者有发生心肌梗死和猝死的风险。如出现频繁心绞痛,运动耐量下降大大影响生活质量,甚至丧失劳力。病情不稳定时需住院治疗,接受冠状动脉血管重建或CABG治疗花费大量医疗费用,造成极大的社会负担。随着人口老龄化,高龄冠心病和患者长期生存也是医疗费用支出增加的原因。美国有1200万缺血性心脏病,600万有心绞痛,700万发生过心梗,在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛。在欧洲 45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%,男性 2-5%;65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%,男性增至10-20%。我国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约1600万,其中约900万接受治疗。
   心绞痛治疗目标除了抗心绞痛治疗,减轻症状和心肌缺血外;并需改善预后,预防心血管事件、心肌梗死和死亡。心绞痛药物治疗中,既能有效控制、缓解症状,又可改善远期预后的药物较少,传统的硝酸酯头痛发生率高、耐药性问题困扰临床使用。近年上市的尼可地尔(Nicorandil)是治疗心绞痛的新药,不但有效控制心绞痛症状,还能改善预后,可称较为理想的抗心绞痛药物。
一、尼可地尔独特的双重作用机制 
   (1)尼可地尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物属于硝酸酯类。通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶,产生类硝酸酯作用。对大的冠状动脉有较强的扩张作用,增加冠状动脉血流量;也能扩张静脉降低心脏前负荷。(2)ATP敏感的钾离子通道开放作用,使血管平滑肌细胞和心肌线粒体的(钾ATP)KATP通道开放,通过细胞膜超极化,抑制电位依赖的钙离子内流,舒张小冠状动脉和阻力血管,增加冠状动脉血流。扩张全身阻力和容量血管,降低心脏前后负荷和心肌耗氧量。还能解除冠状动脉痉挛,增加侧枝循环及心内膜下供血。因此,尼可地尔在降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧,双重改善心肌缺血。尼可地尔作为KATP通道开放剂还有药物预适应的作用,对缺血心肌和再灌注损伤心肌起到心肌保护作用。动物实验证实缺血预适应可以减少心肌梗死面积和缺血导致致死性心肌细胞损伤。通过药物预适应可发挥保护心肌不受致死性缺血的伤害和改善长期预后的作用。在缺血时,细胞内钙离子增加,钙离子进入线粒体导致线粒体钙离子超载,线粒体功能异常,ATP生成减少,能量代谢枯竭,最后导致细胞凋亡。尼可地尔可直接开放线粒体ATP敏感的钾离子通道,钾离子内流,导致线粒体膜去极化,阻滞钙离子内流,从而减少线粒体内钙离子浓度,恢复或保留线粒体功能。故尼可地尔对心肌有独特的保护作用,可缩小梗死面积。
   离体兔心缺血再灌注实验研究提示尼可地尔能够模拟缺血预适应,加入尼可地尔可以使梗死面积由53%减少至5%,而当加入线粒体KATP通道阻滞剂以后,梗死面积没有减少,这说明尼可地尔减少梗死面积是由于开放KATP通道所介导的。犬冠状动脉结扎实验在结扎前10分钟给尼可地尔,与对照组相比,尼可地尔可以显著减少梗死面积和重量。心肌细胞凋亡实验研究发现尼可地尔通过开放线粒体KATP通道抑制了心肌细胞因氧化应激而诱导的凋亡。在采用球囊扩张造成心肌缺血预适应的临床研究中,在药物预适应组,硝酸酯未能减轻球囊堵塞冠状动脉所致的ST段抬高程度,而尼可地尔则可显著减少ST段抬高的发生,这说明尼可地尔作为药物,可以模拟缺血预适应作用。实验和临床研究证明缺血预适应可以减少缺血对心肌损伤,其中线粒体钾离子通道开放起关键作用。尼可地尔通过开放线粒体KATP 通道起到药物预适应作用,保护心肌细胞和减少心血管事件。
二、尼可地尔改善心绞痛作用
   大量临床研究证实尼可地尔对劳力型、静息性心绞痛和冠状动脉痉挛均有效。 日本Hanai 等在2010年对比较尼可地尔和其他传统抗心绞痛药物治疗稳定型心绞痛短期疗效的临床试验进行了荟萃分析,通过MEDLINE, the Cochrane Library 和 Japana Centra Revuo Medicina的检索选择了20个前瞻性尼可地尔和其他药物的对比研究,包括6个β阻滞剂,6个硝酸酯以及8个钙拮抗剂分别与尼可地尔的对比研究。治疗中位时间数为5周。结果显示尼可地尔在减少每周心绞痛的发作次数,运动试验总的运动时间延长、运动开始到心电图ST 段下降1mm的时间以及运动开始到出现胸痛时间延长程度方面与β阻滞剂、硝酸酯和钙拮抗剂比较均无显著差异。不良反应总数虽然各药物相似,但和钙拮抗剂不同的是尼可地尔不引起心率和血压的变化。荟萃分析说明尼可地尔的抗心绞痛疗效至少与β受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯相当,而且没有硝酸酯的耐药性。尼可地尔也可推荐为治疗稳定型心绞痛的一线抗心绞痛药物。一项中国的多中心随机双盲阳性对照临床试验,评价口服尼可地尔治疗稳定型心绞痛的安全性和有效性,入选稳定型心绞痛平板运动试验阳性的患者232例,随机接受尼可地尔5mg, tid (n=115)或单硝酸异山梨酯(ISMN) 20mg, bid (n=117),治疗2周。以平板运动试验从开始运动到出现ST段压低1.0 mm的时间为主要终点;每周心绞痛发作次数及硝酸甘油用量为次要终点之一。结果显示主要终点两组治疗后均有显著改善,2组比较差异不显著,但每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例尼可地尔组 (68%)显著多于对照组 ( 48%) , P<0.05。
三、尼可地尔改善预后作用
   两项大型临床研究IONA(尼可地尔在心绞痛治疗中的作用)和JCAD(日本冠心病研究)中证实尼可地尔显著减少全因死亡和心血管事件,改善心绞痛患者的长期预后。IONA 是第一项在心绞痛患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验。研究对象为高危稳定型劳力型心绞痛患者,所有患者均接受标准冠心病二级预防和抗心绞痛治疗。硝酸酯、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、阿司匹林和他汀类药物使用率军超过50%。共入选5126例患者,随机分为尼可地尔组(20-40mg/d)(n=2565)和安慰剂组(n=2561)。平均随诊1.6年。主要终点为冠心病死亡、非致死性心肌梗死或心绞痛非计划入院。结果表明与安慰剂组比较,尼可地尔减少主要终点的相对危险17%(P=0.014),所有心血管事件相对风险减少14%(P=0.027)。试验中尼可地尔治疗1年的NNT为42(即每治疗42例心绞痛患者可避免1例主要终点事件发生)与他汀类药物的作用相当。JCAD(日本冠心病研究)是2000年4月至2001年3月进行的一项多中心 (217中心), 协作性,前瞻性,观察性临床试验。调查日本的冠心病危险因素,药物治疗现状以及治疗结果的比较。共纳入13812例缺血性心脏病患者,冠状动脉造影至少有1支主要冠状动脉至少75%狭窄,经倾向性评分配比,2588例随机接受尼可地尔5mg,tid,2558例安慰剂对照组,平均随访时间为2.7年。结果表明尼可地尔显著减少全因死亡35%(P=0.007)。尼可地尔还显著降低心源性死亡、致死性心肌梗死和充血性心力衰竭的发生风险。尼可地尔既可控制或缓解各种类型心绞痛,IONA研究和JCAD研究还证实尼可地尔可以有效减少冠心病心绞痛患者的心血管事件,改善预后。2012年日本Sakata等发表一篇急性心肌梗死(AMI)口服尼可地尔降低出院后远期死亡率的临床研究。1846例AMI住院患者入选试验,发病24小时内入院行急诊冠状动脉介入( PCI)治疗。出院时存活的患者分为2组,尼可地尔组(N组,n=535)或不服尼可地尔对照组(C组,n=1311)。2组年龄、性别、体重指数、冠心病危险因素和心梗史均无显著差异,但多支血管病变和低 PCI成功率以N组为多。出院后在中位数709天(340-1088天)的随诊中,与对照组比较N组的全因死亡率相对风险下降43% (P=0.0358)。鉴于尼可地尔降低AMI患者的死亡率,建议口服尼可地尔可作为AMI 的二级预防。
   Izumiya等日本学者进行了稳定型心绞痛患者长期口服尼可地尔稳定冠状动脉粥样斑块的临床和基础研究。研究纳入65例稳定型心绞痛患者,前瞻性介入治疗前行血管内超声虚拟组织学检查。尼可地尔组(n=16)和对照组(n=49)的冠心病危险因素无显著差异。结果发现尼可地尔组纤维斑块比例高于对照组(分别为68±10%和62±11%,P=0.049);而尼可地尔组的坏死核心斑块的比例低于对照组(分别为11±7%和16±10%,P=0.049)。多元回归分析显示坏死核心斑块比例与尼可地尔呈负相关(P=0.045),纤维斑块体积与尼可地尔呈正相关(P=0.026),并独立于他汀类药物的应用。此外还进行了尼可地尔影响动脉粥样硬化病变形成的实验研究,致动脉粥样硬化食物喂养ApoE基因敲除的小鼠成功制造动脉粥样硬化动物模型。经8周尼可地尔治疗,血脂水平无显著改变,但粥样硬化病变面积和坏死斑块显著减少。尼可地尔显著降低内质网应激标记物C/EBP同源蛋白(CHOP)和血糖调节蛋白/BiP(GRP78)的表达水平。在培养的人单核细胞源性(THP-1)巨噬细胞中,尼可地尔显著抑制衣霉素诱导的CHOP表达上调。研究结论:尼可地尔抗动脉粥样硬化的作用机制不同于他汀类药物,长期应用尼可地尔适于冠心病患者的二级预防治疗。
   2006年发表IONA研究的价效比分析文章,由于尼可地尔降低了主要联合终点,使心绞痛患者住院次数和住院时间减少,血管重建术PCI和 CABG减少 ,AMI发生以及其他心血管原因住院减少,由于住院费用减少,抵消了尼可地尔的药费,取得了良好的价效比。因人口老龄化以及高龄CHD人群的长期存活,心绞痛的医疗费负荷巨大,主要花费在住院或血管重建(PCI)和CABG术上。对高危心绞痛患者尼可地尔有良好的价效比,尼可地尔既减少临床事件的风险又能节省开支。
四、尼可地尔的药代动力学 
   尼可地尔在胃肠道快速完全吸收,无明显的肝首过作用,因此很容易进入全身血液。生物利用度高达75-100%,与食物同服可降低药物吸收率,导致药物峰值血浆浓度延迟,但是尼可地尔总的吸收量和最大血浆浓度不受影响。尼可地尔血浆白蛋白和其他蛋白结合率低(25%)。服药30分钟达到峰值浓度,表观容积为1.0L/kg。由于分布和代谢的特点,口服尼可地尔20mg, tid后96-120分钟达血浆稳态浓度。尼可地尔代谢后主要排泄途径为肾脏,2%以下通过胆汁排泄。原药肾清除率低,故原药极少由尿排出。尼可地尔无活性代谢产物硝酸烟酰胺乙酯由尿排出。清除半衰期短约为1小时。服药后尼可地尔代谢产物24小时排出,其他如烟酰胺衍生物排泄更慢。尤其在重复给药时排泄慢,只排出血浆中10%的尼可地尔。老年人、慢性肾受损和肝功能不全的患者尼可地尔药代动力学无改变。和其他药合用无药物相互作用。
   口服剂量: 5mg,每日3次。症状改善不明显者,每次可增至10 -20mg ,每天3 次,一般每天不宜超过6omg 。如果能研制缓释制剂,减少服药次数可方便投药,提高依从性。
五、不良反应 
   尼可地尔广泛用于冠心病,症状性心绞痛患者,耐受性好,不良反应少,包括头痛,恶心,头晕,脸红等症状,症状轻,与其他抗心绞痛药物比较不良反应无显著差异,无耐药性,且与硝酸酯无交叉耐药,对血压影响小,对心率无影响等特点由于其他抗心绞痛药物。自1996年报告第一例尼可地尔引起口腔溃疡以来,有不少个例或系列的口腔、肛门以及胃肠道溃疡病例报告,其特点为溃疡大,多发,痛,呈慢性病程。停药数周可以痊愈。Boulingues荟萃8篇尼可地尔引起口腔溃疡不良反应的文章,发现尼可地尔口腔溃疡的发生率约5%。结肠溃疡患者经肠镜及活检显示非特异性炎症。有学者提出当服用尼可地尔的患者出现口腔、肛门或胃肠道溃疡,无其他原因和病史可寻时,应考虑尼可地尔所致,尽早停药,避免不必要的有创检查和治疗。鉴于消化道溃疡的不良反应,有人提出尼可地尔不宜用作一线药。
   总结 尼可地尔是新的抗心绞痛药物,同时具有类硝酸酯作用和ATP敏感的钾离子通道开放作用。既能扩张大的冠状动脉,又能舒张冠状动脉微循环阻力血管,增加冠状动脉血流量,在降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧,有效缓解心绞痛。尼可地尔显著降低心绞痛患者的全因死亡和心血管事件风险,改善长期预后。钾离子通道开放作用使尼可地尔具有药物预适应效应,改善缺血心肌和再灌注损伤,起到心肌保护作用。尼可地尔是既能缓解心绞痛症状,又能改善冠心病预后的新型抗心绞痛药物。
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2013/5/6 0:10:42
罗碧辉:我是罗碧辉,用户名是foxsherry,是不是现在要重新注册呢?
2012/8/15 11:04:43
施文红:谢谢教授!
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