新型单片联合制剂治疗老年高血压

   随着社会经济发展和人口老龄化进程加速,我国老年患者( ≥ 65 岁)高血压发病率逐年上升,但血压的控制率仍然很低。针对这一特殊人群,合理、优化和简化的治疗方案显得尤为重要。鉴于大部分老年高血压患者需要两种或以上降压药物联合治疗方能降压达标,临床实践中通常采用自由联合或单片联合制剂(single‐pill combination ,SPC)的方式治疗[1 ] 。临床研究表明,SPC 药物降压达标率高于自由联合,且由于减少了服药数量和次数,有利于提高患者长期治疗的依从性,降压达标率高于自由联合[2] 。我国传统的固定剂量复方制剂降压成分复杂,循证证据及安全性缺乏评估。而近年来应用于临床的新型SPC 药物降压成分明确,临床研究证据日益丰富。但目前新型SPC 药物在老年高血压患者中的应用仍未普及,对其临床治疗地位的认识还有待加强。为此,中华医学会老年医学分会组织国内部分专家参照枟中国高血压防治指南2010枠相关内容及诊治建议[3] ,针对老年高血压的特点和常用SPC 药物在老年高血压患者治疗中的临床价值,共同讨论制定本共识,规范SPC的临床应用,以期实现优化、简化老年高血压治疗药物的应用,达到更好控制血压保护靶器官之目的。
   老年高血压的病理生理特点及治疗的特殊性流行病学研究显示,65 岁及以上的高血压患者80% 以上为单纯收缩期高血压(isolatedsystolichypertension ,ISH) ,而这种特殊的血压类型通常伴随更高的心血管事件和死亡风险[4‐5 ] 。老年高血压的临床特点包括:(1)收缩压增高、脉压增大;(2)血压波动大;(3)常见血压昼夜节律异常;(4)白大衣性高血压和假性高血压增多等。老年高血压的临床特点与其升压和血压维持机制的特殊性有关,主要的病理生理改变包括:(1)大动脉弹性减退和全身性动脉硬化导致总外周血管阻力上升;(2)全身和局部神经内分泌调节异常,肾血管阻力增大,有效肾血浆流量减少导致局部肾素‐血管紧张素系统(renin‐angiotensin system ,RAS)激活,近端肾小管钠重吸收增加,导致容量负荷增高和盐敏感性高血压[6‐7 ] ;(3)肾脏滤过降低、利钠物质生成减少以及肾内钠/钾ATP 酶活性降低可减少钠排出,加重全身性钠负荷,导致总外周阻力进一步增大[6 ,8‐10 ] ;(4)动脉压力感受器敏感性减退,维持短时血压和血流动力学稳定的能力降低,血压变异性增大,在部分患者中可能促发或加重体位性血压波动[11‐12 ] 。我国现行高血压防治指南建议老年患者的血压应降至150/90 mm Hg (1 mm Hg = 0畅133 kPa)以下,如能耐受可降至140/90 mm Hg 以下。但是,目前尚不清楚老年高血压患者血压降至140/90 mm Hg以下是否有更大获益。针对老年高血压的病理生理特点,适宜的降压策略应立足于改善患者外周血管顺应性、保护血管内皮功能及心、脑、肾靶器官,从而最大限度地降低心脑血管事件风险;同时应着眼于改善全身及局部神经内分泌调节机制,尤其是抑制心肾血管局部RAS 激活,改善肾脏对水盐平衡和容量调节的作用,降低外周阻力。老年患者血压自身调节能力减退,波动性增大,降压治疗过程中尤应关注血压的稳定性。平稳、和缓、持久控制血压,避免不适当的治疗方式增大血压波动是老年高血压治疗的基本策略。降压方案的确立和药物选择除了参考临床研究结果和循证医学证据,还应遵循药物作用机制契合老年患者病理生理和升压机制特点的基本原则。对老年高血压患者而言,优化治疗方案是实现降压达标和改善心血管预后的基本途径。针对老年高血压特点的优化联合治疗方案。
   近年来,在老年高血压人群中完成的大规模临床研究所用的降压药物大多是二氢吡啶类钙拮抗剂(calcium channel blocker ,CCB) 、血管紧张素转换酶抑制剂( angiotensin‐converting‐enzymeinhibitor ,ACEI) 、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ ,Ang Ⅱ ) 受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptorblocker ,ARB)和利尿剂,或以上药物组成的联合方案[1 ] 。目前被多数高血压指南推荐的优化联合方案包括以下几种。
   一、ARB 或ACEI 与噻嗪类利尿剂联合方案ARB 或ACEI 与噻嗪类利尿剂联合治疗可干预神经内分泌和容量两种血压调节机制,产生协同降压作用并减少不良反应,在老年患者中的降压效果和临床获益明显。流行病学研究显示,我国人群普遍存在钠盐摄入过多,而老年高血压患者多为盐敏感者,合理的利尿剂治疗方案对我国老年高血压人群而言具有重要意义。临床研究表明,老年高血压患者对利尿剂的降压反应良好[13 ] 。低剂量噻嗪类利尿剂短期作用可通过促进水钠排出产生降压效应;长期效应则主要与持续抑制肾小管钠重吸收、增加钠排出从而降低全身和血管平滑肌钠负荷有关[14 ] 。因此,噻嗪类利尿剂的降压机制主要是改善动脉顺应性和降低外周阻力,这一作用机制契合老年高血压发生机制的特点。Ang Ⅱ 通过血管紧张素1 型受体介导发挥血管收缩及钠重吸收增加和水钠潴留等促高血压形成机制, RAS 阻断剂( reninangiotensinsystem inhibitors , RASI)包括ARB和ACEI ,可抑制Ang Ⅱ 的上述作用[15 ] 。研究表明,RASI 可减低动脉血管平滑肌张力、减少动脉壁胶原纤维生成和沉积从而抑制血管重构,改善动脉弹性功能[16‐18 ] 。因此,RASI 的作用机制亦契合老年高血压的主要病理生理特点。ARB 或ACEI与噻嗪类利尿剂联合是众多指南推荐的优化方案之一,在老年高血压患者中,这一联合方案的降压效应显著。老老年高血压研究(hypertension inthe very elderly trial ,HYVET)结果显示,以噻嗪类利尿剂为基础联合ACEI 的治疗方案在高龄老年患者中逐渐降低血压的同时,还可降低致死性卒中、全因死亡和心力衰竭等主要心血管终点事件风险[19] ;收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究( avoiding cardiovascular events incombination therapy in patients living withsystolic hypertension ,ACCOMPLISH)结果表明,ACEI 与噻嗪类利尿剂起始联合可明显提高降压达标率[20 ] ;荟萃分析结果显示,小剂量氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide ,HCTZ)能显著提高ARB 的降压疗效[21 ] 。两者联合可干预RAS 激活和容量负荷增加两大主要升压机制,亦可协同改善血管顺应性和降低总外周血管阻力,在老年高血压患者中发挥显著的降压作用。除老年高血压或ISH 外,这一联合方案在并存糖尿病、肥胖或代谢综合征、心房颤动、容量负荷增高或慢性心功能不全的高血压患者中也有良好的降压效应和获益优势[22‐23 ] 。另有研究显示,RASI 与利尿剂联合方案对恢复高血压患者血压昼夜节律异常具有优势[24 ] 。有关RASI 与噻嗪类利尿剂联合的安全性在许多临床研究中均证实:两者的联合应用有利于减轻甚至抵消不良反应。利尿剂相关性糖脂代谢异常与用药后导致的低血钾相关[25 ] 。低剂量利尿剂(如氢氯噻嗪12畅5 mg/d) 导致低血钾( < 3畅5mmol/L)的发生率小于5% [26] 。RASI 可抑制醛固酮分泌、减少尿钾排出,与低剂量利尿剂联合应用可部分抵消利尿剂引起的血钾下降,平衡体内钠钾分布。因此,RASI 联合小剂量利尿剂具有更高的安全性。在一项比较不同联合方案对糖代谢影响的研究中,RASI 与噻嗪类利尿剂联合与其他降压方案相比,新发糖尿病的风险最小[27 ] 。
   二、ARB 或ACEI 与CCB 联合方案研究显示,二氢吡啶类CCB 在老年患者中的降压效果较好,且同时兼有抗动脉粥样硬化作用[28‐30 ] 。研究表明,在并存动脉粥样硬化病变的高血压患者中,CCB 与RASI 可以产生协同抗动脉粥样硬化作用,其机制涉及增加一氧化氮合成与生物利用、降低氧化应激张力、抑制炎性反应、降低中心动脉压等[31 ] 。在一项比较氨氯地平联合缬沙坦与缬沙坦单药治疗的研究中,联合治疗显著降低脉搏波传导速度(pulse wave velocity ,PWV)[32 ] 。部分研究显示,CCB 治疗亦可改善动脉压力感受器敏感性和降低血压变异性[33‐34 ] 。对老年高血压患者而言,上述针对改善动脉结构与功能和调节神经内分泌两个环节的降压策略是可以起到协同降压和保护靶器官的作用;而平稳降压、减少血压波动对老年高血压具有特殊意义。CCB 与RASI 联合具有协同降压的优势。高血压综合防治研究( Chinese hypertensionintervention efficacy study ,CHIEF)表明,小剂量长效CCB 与ARB 起始联合可明显提高血压控制率[35 ] ;ACCOMPLISH 研究结果显示,长效CCB与ACEI 起始联合在并存动脉粥样硬化性疾病为主的高血压患者中有良好的降压达标率[20] 。这一联合方案的安全性结果显示,RASI 可消减CCB 常见的踝部水肿,也可部分阻断CCB 所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应[36‐37 ] 。目前应用于临床的新型SPC 主要是RASI/噻嗪类利尿剂和RASI/CCB 联合制剂。常用新型SPC 药物的剂量、服用方法、不良反应。
常用SPC 种类及其临床应用。
   一、 常用新型SPC 降压药
   目前应用于临床的新型SPC 主要是RASI/噻嗪类利尿剂和RASI/CCB 联合制剂。常用新型SPC 药物的剂量、服用方法、不良反应以及禁忌证见表1 。

   二、SPC 在老年高血压治疗中的应用及其临床优势针对老年患者而言,SPC 的重要意义在于改变了用药数量和次数,简化了治疗方式,有助于记忆力和理解力减退的老年患者减少发生药物漏服或遗忘的现象。药物组分和剂量配伍合理的SPC在老年高血压治疗中具有突出的临床优势,主要表现为增强降压效应、提高血压达标率、改善治疗依从性和安全性。1畅SPC 增强降压疗效:目前常用SPC 药物对老年高血压患者的降压效应良好,且降压作用起效平缓、强效持久。厄贝沙坦/HCTZ 在不同患者群中的降压治疗研究(irbesartan/HCTZ bloodpressure reductions in diverse patientpopulations ,INCLUSIVE)老年高血压亚组研究显示,厄贝沙坦/HCTZ 治疗总体血压达标率为73% ,治疗18 周后血压较基线平均降低23畅0/10畅9 mm Hg ,以舒张压达标< 90 mm Hg 为目标血压有96% 的老年患者可以达标;中国老年高血压患者随机对照研究显示,厄贝沙坦/HCTZ 治疗1 周后,血压与基线相比降低12畅8/7畅2 mm Hg ,4周时降低25畅5/13畅3 mm Hg ,以收缩压< 150 mmHg 为目标血压达标率高达90畅6% ;由于其降压谷峰比值和平滑指数较高,24 h 降压作用平稳。在一项随机双盲研究中,氯沙坦100mg/HCTZ 25 mg 治疗ISH 患者12 周时,坐位收缩压谷值较基线平均下降19畅2 mm Hg ,且降压幅度与基线血压水平正相关。在一项研究的老年亚组中,接受氨氯地平10 mg/缬沙坦160 mg 联合治疗的患者8 周后,血压下降可达到25畅2 /15畅7mm Hg。2畅SPC 起始联合提高血压达标率:临床研究显示,起始联合降压达标率显著优于单药倍增剂量或序贯治疗、阶梯治疗方案,而SPC 是起始联合治疗的便捷方式。在一项比较上述3 种治疗方式的研究中,培哚普利/吲哒帕胺SPC 组血压达标率(62% )明显高于阿替洛尔、氯沙坦或氨氯地平单药序贯治疗组(49% )和缬沙坦联合HCTZ 阶梯治疗组(47% ) 。简化治疗方案控制高血压研究( simplified treatment intervention to
controlhypertension ,STITCH ) 显示,接受ACEI 或ARB/噻嗪类利尿剂SPC 起始治疗(简化治疗组)的患者经6 个月治疗后,血压下降程度明显大于遵循指南建议的自由联合治疗组,血压达标者比例亦明显高于自由联合组,多变量分析显示,简化治疗可使患者血压达标率增加20%。联合阿利吉仑及钙通道阻滞剂作为初始治疗策略控制高血压研究(Aliskiren and the calcium channel blockerAmlodipine as an Initial treatment strategy forhypertension control ,ACCELERATE)结果显示,起始联合治疗组(阿利吉仑/氨氯地平)与起始单药(阿利吉仑或氨氯地平)再逐步阶梯联合组相比,收缩压平均多降低6畅5 mm Hg ;24 周后起始联合的降压优势依然保持,而药物不良反应发生率降低。3畅SPC 提高依从性和安全性:SPC 的另一优势是减少了用药数量,有利于提高患者长期治疗的依从性。研究显示,SPC 与相同药物和剂量的自由联合相比具有明显的依从性优势。荟萃分析显示,SPC 的治疗依从性和持续性均优于自由联合,而不良反应发生率较低[45‐46 ] 。INCLUSIVE 老年亚组以及在中国高血压患者中均显示厄贝沙坦/HCTZ 的安全性良好,低血压、低血钾发生率与安慰剂相当[22 ,38‐39 ] 。此外,需要强调的是不论何种SPC ,其药物组成设计一般是参照当前相关临床研究和循证医学证据确定的优化方案,因此相对于自由联合而言,更能体现现代高血压治疗的优化降压理念。与以往传统的固定剂量复方制剂不同,SPC 组分药物的剂量配伍已经反复验证筛选,最终确定的是降压效应相对最大而不良反应相对最小的组合。目前也开发出了多种剂量组合的SPC 药物,以满足临床个体化治疗的需要。治疗建议老年高血压患者在使用SPC 药物之前应进行必要的心血管风险评估,对靶器官损害和并存心脑肾血管并发症情况进行筛检,根据患者的血压状况和临床特征确定适宜的治疗策略。
   、推荐起始治疗使用SPC 的老年患者依据现行高血压防治指南的推荐,SPC 可作为2 级或以上高血压、高于靶目标值20/10mm Hg和(或)伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危患者起始和维持治疗药物。由于SPC 符合老年患者的生理特点,服用简便、依从性好,因此较适用于老年患者的降压治疗。通常情况下对无禁忌证的老年高血压患者可优先推荐。鉴于老年患者的病理生理和临床状况的复杂性,建议以较低剂量的SPC 药物起始治疗。
  、推荐加用或换用SPC 的老年患者(1)正在接受降压药物治疗,包括单药或联合治疗的老年患者,如血压未能达标,在对进一步降压可能带来的临床获益进行充分评估的基础上可加用SPC 药物治疗;(2)已使用1 种降压药物治疗且血压未达标的老年患者,可换用SPC 药物治疗;(3)已使用2 种降压药物且血压达标的老年患者,从提高患者依从性、简化治疗的角度出发,可换用SPC 药物治疗;(4)需要3 种或以上降压药物才能控制血压的老年患者,如无禁忌证其药物治疗方案一般应包含1 种利尿剂;依据现行指南建议,RASI/噻嗪类利尿剂SPC 可作为其药物方案的组成部分。
   、SPC 药物种类的选择对SPC 药物种类的选择主要依据患者的病理生理特点、靶器官损害、并发症情况、血压特征、既往降压药物使用及不良反应发生情况、禁忌证等因素进行综合评估。具体表现:(1 )RASI/噻嗪类利尿剂可用于各级无禁忌证的老年高血压患者,尤其适用于盐摄入较多或盐敏感性、并存糖尿病、肥胖或代谢综合征、心房颤动、高容量负荷或慢性心力衰竭及难治性老年高血压等患者;(2)RASI/CCB可优先推荐于并存动脉粥样硬化性疾病的老年高血压患者,如稳定性冠状动脉性心脏病(冠心病) 、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病等。
   、SPC 在特殊老年高血压患者中的应用及
   注意事项 在部分特殊的老年高血压患者中,应对SPC药物的适用性进行仔细评估(包括血压形态及重要器官的灌注状况) 。(1)对部分血压形态特殊的老年高血压患者,如短时血压波动性较大、伴体位性低血压或餐后低血压、夜间血压较低者,应根据患者情况谨慎采用单药或SPC 药物治疗,选择适宜的药物种类、剂量和给药时间。治疗中应严密监测患者的治疗反应。(2 )对舒张压< 60 mm Hg 的ISH 患者,降压药物和剂量选择应参照收缩压情况确定。依据现行指南的建议,收缩压< 150 mmHg ,宜观察,可不用药物治疗;如收缩压150 ~ 179mm Hg ,可谨慎给予小剂量降压药治疗;如收缩压≥ 180 mm Hg ,则给予小剂量降压药治疗。降压治疗中应严密监测临床症状和舒张压下降的影响,如有必要或患者可以耐受可选择SPC 药物治疗。(3)依据现行指南建议,80 岁以上高龄老年高血压患者的降压目标值为< 150/90 mm Hg 。有心脑肾血管疾病的高龄患者,降压治疗应注意个体化,并密切关注降压后的临床表现。80 岁以上老年患者目前无明确证据支持SPC 起始治疗;但如无禁忌证,且经单药治疗血压未达标的患者可应用SPC 药物治疗。(4 )对SPC 药物中的任一成分存在禁忌证的患者不应使用。此外,并存严重冠心病、双侧中‐重度颈动脉狭窄或有脑缺血症状的老年患者应谨慎降压,由于对降压速度、降压目标值有特殊要求,不建议采用SPC 起始治疗。重度肾功能减退(如估计肾小球滤过率< 30 ml · min- 1 ·1畅73 m - 2 )的老年患者不建议采用含噻嗪类利尿剂的SPC 治疗。SPC 药物的安全性SPC 药物在老年高血压患者中的应用有效、安全。与其他类降压药物相似,SPC 药物在老年高血压患者中的治疗也需注意不良反应、药物相互作用和禁忌证。
   结 束 语
老年高血压的病理生理和临床表现具有特殊性,良好的血压控制是减少心脑血管事件的基本途径。选择有效、安全和简便的降压治疗方案,实现平稳持久控制血压,对老年高血压患者具有重要意义。新型SPC 是优化起始联合治疗的便捷方式,对提高老年高血压患者降压达标率、改善长期治疗的依从性和持续性、减少药物不良反应具有积极意义。本共识对新型常用SPC 药物在老年高血压治疗中的应用提出建议,为临床实践提供参考。
执笔组专家:张新军、孙宁玲、李小鹰
   共识专家组成员(按姓氏拼音排序) :安丰双(山东大学齐鲁医院心内科) 、陈鲁(广东省人民医院心内科、广东省心血管病研究所) 、陈庆伟(重庆医科大学附属第二医院老年病科) 、丛洪良(天津市胸科医院心脏科) 、范利(解放军总医院老年心内科) 、方宁远(上海交通大学医学院附属仁济医院老年病科) 、冯颖青(广东省人民医院心内科、广东省心血管病研究所) 、高海青(山东大学齐鲁医院老年医学科) 、郭艺芳(河北省人民医院老年心脏科) 、华琦(首都医科大学宣武医院心脏中心) 、姜一农(大连医科大学附属第一医院心内科) 、李小鹰(解放军总医院老年心内科) 、李勇(复旦大学附属华山医院心内科) 、刘丰(广州市第一人民医院老年心内科) 、鲁翔(南京医科大学第二附属医院老年医学科) 、苗懿德(北京大学人民医院老年医学科) 、牟建军(西安交通大学医学院第一附属医院心内科) 、孙宁玲(北京大学人民医院心脏中心) 、王林(天津医科大学第二医院干部保健科) 、王朝晖(华中科技大学同济医学院附属协和医院综合科) 、魏盟(上海交通大学附属上海市第六人民医院心内科) 、吴海英(阜外心血管病医院高血压诊治中心) 、吴平生(南方医科大学附属南方医院心内科) 、谢良地(福建医科大学附属第一医院高干科) 、徐标(南京大学医学院附属鼓楼医院心脏科) 、张抒扬(北京协和医院心内科) 、张新军(四川大学华西医院老年病科) 、张源明(新疆医科大学第一附属医院心脏中心、高血压科) 、周晓芳(四川省人民医院干部医疗科) 、周颖玲(广东省人医院心内科,广东省老年病研究所)
参 考 文 献
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    2012/8/2 9:34:32     访问数:1286
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2012/8/3 10:47:16
张永华:很好,学习了
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