慢性心衰患者炎症及凝血系统变化的研究进展

   心力衰竭是一种复杂的由心脏结构或功能异常所致一个或两个心室充盈及射血能力下降的临床综合征[1]。其最常见的病因是缺血性心肌病和高血压,其次还有扩张型心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜病、肺动脉高压、先天性心脏病等。心衰诊断需具备以下条件:1、症状:比较典型的如休息或运动、疲劳时气短;2、液体潴留的体征:如肺充血和/或踝肿胀;3、休息时心肌功能减退的客观指标:如心脏彩超的证实[2]。
   一般来说,心衰是一种症状阵发加重恶化、需要就医的慢性疾病。但是,它也可能以肺水肿甚至心源性休克的形式在24小时内急性发作。
   临床较常见的心衰患者左室射血分数通常<40%-50%,表现为左室收缩功能异常,这种心衰称为射血分数降低的心衰。然而,左室射血分数未降低的患者,当充盈压力增高时为达到正常的舒张末心室容积,亦会逐渐发展为心衰,这种心衰称为射血分数正常的心衰。这种情况更多见于女性、老年和病史较长的高血压人群。它的预后同射血分数降低的心衰预后是一样的[3,4]。
   心衰充血部位不同,其主要表现亦不相同。右心衰竭主要表现为全身充血,常见体征有颈静脉怒张和踝水肿。而左心衰竭则主要表现为肺充血,常见症状表现为胸闷、气短、咯粉红色泡沫痰或咯血。
   根据心衰症状,纽约心脏病协会将其分为4级:I级:无症状的左室功能不全;II级:一般活动时出现呼吸困难、疲乏等症状;III级:小于一般活动时即出现呼吸困难、疲乏等症状;IV级:休息时即出现呼吸困难、疲乏等症状[5]。
   慢性心衰在心血管疾病中占有重要的位置。随着人口老龄化以及对心血管事件的一二级预防和现代先进的治疗手段的应用,慢性心衰发病率日渐增高。在西方国家其患病率为1%-2%,发病率接近5‰-10‰每年。从美国及欧洲的统计数据来看,心衰30天、1年及5年的死亡率分别约为10%-20%、30%和65%。如果将住院病人纳入其内则死亡率将更高[6]。心衰所带来的经济负担十分显著。将近1%-2%的医疗支出都被用于心衰的诊断、治疗及预防[7,8]。
1 炎症反应与慢性心力衰竭
   1.1 炎症反应概述
   急性炎症反应是机体对损伤最基本的保护性反应。急性炎症反应过程将白细胞及血浆蛋白(如抗体)运送到感染部位或受伤组织[12]。从组织形态学上来看,急性炎症反应主要表现为血管改变、水肿及中性粒细胞积聚,其主要的临床体征表现为红、肿、热、痛。当致病因子被消除、组织回复到原本稳定的正常状态时,急性炎症反应就消失了。但是,如果致病因子始终存在或机体修复过程受到干扰,那么急性炎症反应将会转为慢性炎症反应。
慢性炎症反应是一种较持久的炎症反应、组织损伤及机体修复并存的状态[12]。虽然慢性炎症反应可由急性炎症反应转化而来,但是目前所见的大部分慢性疾病似乎均起始于一种隐性的受抑制的低水平炎症反应,临床上缺乏红、肿、热、痛等急性炎症表现。
   1.2 慢性炎症与慢性心力衰竭
   慢性炎症在众多慢性疾病(如癌症、2型糖尿病、阿尔茨海默病、心血管疾病和肾病)的发生发展过程中所起的重要作用越来越明确[9]。临床已观察到在慢性心衰患者体内有高浓度的促炎因子,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6、IL-1β和IL-18,且它们与疾病的严重程度呈正相关[10]。同样,C反应蛋白升高已经被证明是心血管疾病的独立危险因子[11]。这些发现都表明炎症在慢性疾病的发展中起到了举足轻重的作用。然而目前来说,慢性炎症参与到慢性疾病发生发展过程中的机制尚不明确。
   心功能不全时,机体首先会出现多种代偿机制以维持心功能的正常水平,包括Frank-Starling机制、心肌肥厚以及交感神经兴奋、RAS激活等神经体液代偿机制。其中心肌肥厚是心脏在机械、代谢及遗传应力作用下所出现的非常重要的适应性变化。
   在心肌肥厚的发展过程中,除了有心肌细胞肥大的参与,还有大量的非心肌细胞,如成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞,起重要作用。
   Takeda N, Manabe I等[13]研究发现当转录因子基因KLF5为单倍体时,中等强度的压力负荷所诱发出来心肌纤维化及心肌肥厚受到抑制,这表明KLF5是心肌对压力负荷产生反应的重要调节因子。然而,将心肌细胞的KLF5基因去除并不能更改善心肌肥厚和心肌纤维化,相比之下,将心肌成纤维细胞的KLF5基因去除则能改善心肌肥厚和心肌纤维化的情况。这表明主要是心肌成纤维细胞中表达的KLF5基因在对压力负荷产生反应的过程中起重要作用,心肌细胞肥大需要心肌成纤维细胞的参与。KLF5基因反式激活心肌成纤维细胞中的胰岛素样生长因子-1基因(insulin growth factor 1 gene,Igf1)合成胰岛素样生长因子-1,胰岛素样生长因子-1则以旁分泌的形式诱导心肌细胞产生肥大反应。在这一点上,试验显示,当心肌成纤维细胞特异的KLF5基因被敲除时,高强度的压力负荷会导致小鼠严重的心力衰竭和早死。 Accornero等[14]报道缺乏胎盘生长因子基因(placental growth factor gene,Pgf)的小鼠在压力负荷作用下1周内死亡,并且出现血管再生受抑制及成纤维细胞活动,相反,心肌细胞PGF基因的过度表达可以增强心肌细胞对压力负荷所产生的肥大反应。因为心肌细胞上不表达PGF受体,所以PGF可能是以促进心脏中非心肌细胞释放生长因子的方式参与到心肌肥厚的过程中。综上所述,心肌成纤维细胞在心肌代偿反应中起重要作用。
   血管内皮细胞在心肌肥厚、心室重建及心衰的发展中也起到了至关重要的作用。血管内皮细胞可以产生大量的功能性激动剂与拮抗剂,包括血管舒张与收缩因子、促凝与抗凝因子、炎症与抗炎因子。血管内皮细胞通过调控这些介质的平衡来维持内环境稳定[15],所以,一旦内皮细胞受损,这些平衡就会受到影响,并会诱发病理性炎症过程。例如,在大量刺激下,激活的内皮细胞将表达生成粘附因子、细胞间粘附因子-1及血管细胞粘附因子-1,这些因子可促进和加快免疫细胞进入心肌细胞进行反应。
   越来越多的证据表明血管再生受损可促进心肌肥厚逐渐发展至心力衰竭。心肌肥厚的刺激诱导血管生长因子、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及血管生成素2的表达[16],而这些因子可通过促进血管再生或增加冠脉血流来降低冠状动脉灌注压或缓解冠脉缺血。血管生长因子阻滞剂通过腺病毒载体可在体内编码假血管内皮生长因子受体或抗血管内皮生长因子抗体。有试验显示,在压力负荷刺激的同时给小鼠应用血管内皮生长因子阻滞剂可加快代偿性心肌肥厚发展至心力衰竭的过程[17,18]。同样,像血管再生抑制剂三硝基苯酚-470也会诱发心功能不全[19]。相反,在持续压力负荷的作用下,若使用血管内皮生长因子治疗则会使心脏收缩功能收到保护[19,20]。
   在正常生理状态下,心肌细胞中即存在大量的免疫细胞,如巨噬细胞、T细胞、肥大细胞。  一旦出现病理生理状态,这些细胞就会释放细胞因子、生长因子及金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等进入心肌细胞,从而诱发心肌重构[21,22]。例如,在巨噬细胞特异相关的盐皮质激素受体缺乏的小鼠中,血管紧张素-II诱导的心肌肥厚及纤维化现象减弱[23]。相比之下,在含有鼠肾素基因(Ren2)的高血压大鼠模型中,应用氯膦酸盐脂质体致巨噬细胞匮乏后,以CD4+淋巴细胞为主的大量炎症细胞渗入心肌细胞,使心功能不全的情况更加糟糕[24]。提示我们,巨噬细胞在高血压性心功能不全中有保护作用。这些结果亦表明巨噬细胞在心肌肥厚和心力衰竭的发展中有多重作用。
   虽然心肌肥厚通常不被认为是一种炎症性疾病,但是却涉及到大量的在炎症反应中起重要作用的非心肌细胞的参与,包括血管细胞与免疫细胞。而且,在心肌肥厚和心衰的发生发展过程中,心肌出现复杂的结构重建,如肌纤维重新排列、成纤维化、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)聚集、细胞凋亡和血管再生[25]。其中有很多过程在慢性炎 症性疾病中亦会观察到,而且这些过程是由心肌细胞和非心肌细胞间的相互作用来调节的。因此可以说,慢性炎症过程不管是在心肌代偿还是失代偿的过程中都发挥着重要的作用。
2 凝血系统改变与慢性心力衰竭
   2.1 慢性心衰患者各凝血参数的变化
   慢性心衰患者最常见的并发症是血栓栓塞[26]。不同的研究者分别从不同的方面去探究慢性心衰患者凝血系统标记物的变化,有的将血凝标志物同心衰的病因、严重程度联系起来,有的则将血凝标志物的水平在健康人群与心衰患者中或者心衰患者男性与女性之间做对比,但不管怎样,大多数研究结果均发现慢性心衰患者体内存在高凝状态。因此,检测血管病性假性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、纤维蛋白原、D-二聚体、β-血小板巨球蛋白(β-thromboglobulin, ß-TG)、血小板因子4(platelet factor 4, PF4)循环血小板聚集、以及细胞粘附分子(P-选择素、血小板/粘附分子)、纤维蛋白肽A等血凝标志物的水平对慢性心衰患者来说是很有价值的。
   血管病性假性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)可反应慢性心衰患者体内内皮损伤程度和促凝性[27,28]。vWF水平升高反应心衰患者内皮细胞功能异常。内皮损伤致使内皮依赖性血管扩张剂一氧化氮缺乏,进而可影响心衰进程。当vWF水平升高时,血栓前状态即已存在。由于交感肾上腺轴和儿茶酚胺的作用,血小板被激活。血小板向内皮细胞粘附聚集的过程被活化。同时,当肝脏或肾脏血流减少时,血小板活化物质的清除率亦降低。这是心衰患者发生血栓并发症的原因之一[29]。
   压力是慢性心衰发生发展过程中的一个关键因素。它可升高vWF、纤维蛋白原和血浆凝血VII、VIII因子水平。这是因为情绪或身体压力信号经由特殊结构系统可触发体内去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II、醛固酮、血管加压素等激素的分泌。这些激素一旦增加则可引起凝血系统的异常。有关这一点,研究已证实在慢性心衰患者体内vWF及纤维蛋白原水平升高[31]。另外,还有大量有关反映纤溶酶解及内皮损伤标志物的研究发现,慢性心衰患者体内凝血酶调节蛋白(thrombomodulin,TM)、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、抗凝血酶III复合物、D-二聚体的水平亦高于心功能正常患者[27]。
   β-血小板巨球蛋白是血小板α-颗粒成分的一种。它是一种敏感性高而特异性不高的血小板标志物。在缺血性和原发性心肌病患者体内,血浆ß-TG和PF4水平升高[30]。骨粘蛋白是存在于血小板α-颗粒内的一种蛋白,在血小板被活化后,它随α-颗粒内的成分一起被排至血小板外。研究发现此物质水平在慢性心衰患者体内显著增高[31]。
   PF4、P-选择素、细胞间粘附分子(ICAM,intercelluar adhesion molecule)、血小板内皮粘附分子-1(PECAM-1,Plateletendothelial Cell Adhesion Molecule)、血管细胞粘附分子(VCAM,vascular cell adhesion molecule)、血小板聚集度等标志物亦经常用于血小板活动的研究。慢性心衰患者血清中PECAM-1水平比正常健康人群高出2倍,ICAM、VCAM、P-选择素、骨粘蛋白和PF4水平亦显著高于正常健康人群[29]。此外发现,在健康人群中,血小板可分泌一种维持血小板非活化状态的唾液酸,有报道称在慢性心衰患者中,血小板所分泌的唾液酸水平下降,这可导致血小板聚集增强[32]。
   2.2 慢性心衰患者各凝血参数间的相关性研究
   研究发现:IL-6、纤维蛋白原以及C-反应蛋白之间存在中等强度或高度相关性[33,40]。vWF浓度与纤维蛋白原、t-PA、IL-6浓度呈中等强度相关,E-选择素浓度与D-二聚体浓度相关[27,33]。vWF与IL-6、ICAM相关,凝血酶调节蛋白与ICAM相关,肿瘤坏死因子受体2与IL-6、ICAM、VCAM相关,ICAM与IL-6相关,纤维蛋白原浓度与t-PA抗原及vWF、IL-6相关[27]。慢性心衰患者体内P-选择素升高水平与其它血小板功能标志物相关,P-选择素水平升高可增强血小板聚集。P-选择素和β-血小板巨球蛋白浓度与血小板计数水平呈中等强度相关[34],与TNF和IL-6浓度无相关性[35]。
   2.3 慢性心衰患者凝血参数与NYHA心功能分级相关性的研究
   研究发现慢性心衰患者体内金属蛋白酶2、9和金属蛋白酶1、2抑制剂呈高表达,除此之外,还发现血浆金属蛋白2、9前体蛋白、活化的金属蛋白酶9和金属蛋白酶1抑制剂水平亦升高[36],所以慢性心衰的进程与心肌改变有关。血浆金属蛋白酶浓度与NYHA心功能分级不相关。其中金属蛋白酶2浓度与左室容积相关,金属蛋白酶9浓度与乳酸脱氢酶、纤维蛋白原浓度以及天门冬氨酸氨基转移酶相关[37]。由于金属蛋白酶9浓度不仅与心肌变化程度相关,还与纤维蛋白原水平相关,所以纤维蛋白原水平也可间接反映心肌变化程度。vWF、凝血酶调节蛋白、t-PA、E-选择素水平与慢性心衰病因无关[27,28]。纤维蛋白原、TNF-α浓度与NYHA心功能分级显著相关[38]。
   血小板活动与慢性心衰病因或严重程度的关系目前尚未探讨。NYHA心功能分级对反应血小板活动的标志物亦无影响。研究发现,在活化的血小板中,血小板/白细胞粘附分子水平升高[39]。
   2.4 慢性心衰患者凝血参数与LVEF相关性的研究
   有些研究者试图寻找与LVEF相关的凝血参数。但相关研究发现LVEF水平与vWF的浓度无明显相关性。E-选择素的浓度虽与收缩压、舒张压之间呈弱相关,但其与LVEF水平亦无明显相关性[41]。目前尚未发现其它血凝标志物与LVEF水平存在相关性。
3 慢性心衰的抗炎与抗凝治疗
   3.1 慢性心衰的抗细胞因子、抗炎治疗
   尽管目前心衰的心血管治疗已十分先进,但是心衰仍然呈现为一种进行性疾病。这种现象表明在心衰发生发展过程中有一些重要的致病机制是目前心衰治疗方案尚未涉及和改变的。传统的心血管治疗方案,如ACEI、β受体阻滞剂、CCB、胺碘酮和维司力农等,在一定程度上影响着细胞因子。但是这些药物的影响对细胞因子网络来说是很微小的[42,43],同时也强调了在心衰治疗中除了传统药物的治疗外还需要更多特异的免疫调节治疗方案。
   一些研究证明,羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG COA),即他汀类药物,可显著改善冠心病预后[49,50]。有数据显示他汀类药物除了降胆固醇作用外还有免疫调节、抗炎、抗血栓作用,同时也可作用于内皮[51]。此外,在试管实验和动物模型研究中发现,他汀类药物可以一种胆固醇依赖的方式阻止心肌肥厚的发展,与此类药物的免疫调节、抗氧化、抑制基质金属蛋白酶的作用有关[52]。他汀类药物这种降胆固醇、免疫调节、抗氧化的综合作用亦暗示其可成为慢性心衰治疗中的一种途径。但是,同时因脂蛋白的减少而使其通过内脏结合排出内毒素作用的降低对慢性心衰患者来说则具有潜在危害[53]。因此,有必要通过权威的试验结果来评判他汀类药物对慢性心衰患者的有效性和安全性。
   静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗在很多免疫介导疾病中都已得到证实[54,55]。亦有研究证实这种治疗方法对急性和围生期心肌病有益处[56,57]。Lars Gullestad等人的一项双盲安慰剂对照试验表明IVIG治疗使得慢性心衰患者的LVEF显著提高5%[58]。Lars Gullestad等[59]报道,慢性心衰患者心功能的改善与抗炎介质IL-10,IL-1受体拮抗剂,sTNFRs的显著增加以及IL-1、TNF水平的轻微降低有关,表明球蛋白具有显著的抗炎作用,对心肌有潜在的益处。球蛋白可下调慢性心衰患者外周血单核细胞上的趋化因子及其受体,IVIG治疗可能通过这种途径对慢性心衰患者产生有益的作用。
   己酮可可碱是一种抑制TNF-α生成的黄嘌呤衍生物,它是第一个在临床试验中被证明对慢性心衰患者有益的免疫调节药物[47]。一项在接受ACEI、β受体阻滞剂治疗的原发扩张型心肌病心衰患者中进行的双盲随机安慰剂对照研究亦证明此结果[48]。己酮可可碱改善了慢性心衰患者的症状和左室功能。
   体育锻炼已被证明在慢性心衰中是有益的。Adamopoulos和同事[44]证明体育锻炼能降低某些炎症因子,如TNF-α、IL-6,的血浆水平,反之,若停止体育锻炼则有相反的效果。研究发现体育锻炼所诱导的峰值氧耗量的增加和TNF-α、的下降有很好的相关性。这表明锻炼所引起的慢性心衰患者心功能状态的提高与免疫调节效应相关。
   有研究显示脂质过氧化失衡和氧自由基所致的损伤在慢性心衰患者中有致病作用[45]。此外,氧化应激可升高细胞因子水平,反之亦然,在心衰患者体内可导致恶性循环[44]。所以抗氧化治疗很可能在慢性心衰的治疗中发挥作用。虽然在一项对56名晚期慢性心衰患者进行的研究中发现补充维生素E改变不了细胞因子水平、心功能指数和生活质量[46],但是,最近知识表明将几种抗氧化剂,尤其是恢复细胞内谷光氨肽代谢的抗氧化剂,相结合应用可能对以氧化失衡和炎症应激为特征的疾病,如慢性心衰,来说是一种治疗方法。今后的试验可对这种抗氧化途径进行调查研究。
   3.2慢性心衰的抗凝治疗
   心衰伴随着可致血栓栓塞的高凝状态,进行抗凝治疗也许可改善临床预后。近年研究显示ARB类药物治疗慢性心衰可降低血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性及D-二聚体、血管性假血管病因子(VWF)水平,明显改善慢性心衰患者的血栓前状态 [60]。Gheorghiade M等[61]研究显示利伐沙班可降低顽固及严重心衰患者D-二聚体和凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)增加的概率。
4 结语
   综上所述,心力衰竭是一种复杂的临床综合征,除了心脏结构和功能的异常变化外,还伴随着复杂的分子、神经内分泌、炎症免疫及凝血系统的改变。慢性心衰患者体内存在明显的炎症反应及高凝状态,且炎症反应与高凝状态的发生发展有密切关系,炎症反应可促进高凝状态的发展。在临床工作中,我们应重视心衰患者体内所存在的炎症激活及高凝状态,并对其干预性治疗予以进一步的研究。

    2012/7/13 13:53:12     访问数:1137
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2012/10/14 0:30:26
刘宇:学习,谢谢
2012/8/17 15:38:25
袁明兰:学习了,谢谢!
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