血管紧张素转换酶抑制剂在心血管保护方面的证据

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]
  血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibition, ACEI)是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。过去20年中大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在心血管疾病防治中的重要地位。这类药物在心力衰竭的各个阶段、心肌梗死早期和长期的应用,以及稳定性冠心病二级预防中的使用,均有肯定和显著的益处,都得到了一系列高度一致的临床试验证据,并写入国内外指南之中。近年来,国内外先后发表了许多有关血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压治疗的随机对照临床试验。尤其是美国抗高血压与降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)及澳大利亚国家高血压试验Ⅱ(ANBP-2)发表后,引起了许多争论。这些试验的结果不尽相同,有的甚至得出不同结论。临床医生面对众多试验,尤其是不同论点的试验如何分析,如何正确指导临床实践,是医学界关心的问题。本文简要汇总评估近20年来公布的有关ACEI冠心病治疗的大型随机对照临床试验,为临床治疗提供参考。
1.慢性收缩性心力衰竭
  ACEI治疗慢性心力衰竭迄今已有39项8308人的以安慰剂为对照的随机临床试验,结果几乎完全一致,这些试验证实ACEI应用于CHF可使死亡率降低24%,并改善左室功能,缓解症状,提高运动耐受性;亚组分析进一步表明ACEI能延缓心肌重塑,防止心室扩大的进展,从而奠定了ACEI作为心衰治疗的基石和首选药物的地位。
  1987年发表的CONSENSUS和其后的SOLVD是ACEI两个里程碑的试验,令人信服地证明ACEI能显著降低各级CHF的发病率和死亡率,从而开创了ACEI治疗CHF的新纪元。紧接着的V-HeFT-II试验表明,ACEI对CHF的疗效优于血管扩张剂。因而ACEI成为CHF现代治疗中的一线优选药物。
  对于症状性心衰患者,5项大型随机对照临床试验(共12763例)的荟萃分析表明,ACEI显著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率,且此种有益作用独立于年龄、性别、左室功能状况,以及基线状态使用利尿剂、阿司匹林或β受体阻滞剂。最严重的心衰患者受益也最大。例如北斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS)观察253例心功能Ⅳ级的严重心力衰竭患者,依那普利治疗使6个月时的总死亡率下降40%,1年死亡率下降31%。左室功能异常治疗研究(SOLVD-T)、急性心肌梗死雷米普利效益研究(AIRE)和第二次血管扩张剂心力衰竭试验(VHEFTⅡ)等也显示ACEI治疗能显著降低总死亡率。SOLVD研究的远期随访结果还显示,心衰患者在ACEI治疗期间(3-4年)所得到的降低死亡率的效益,在长达12年的随访期间仍继续存在。
  无症状的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI治疗。左室功能异常预防研究(SOLVD-P)观察4228例LVEF<35%的无症状左室功能异常患者,平均随访37个月,依那普利组死亡和发生心力衰竭的危险降低29%。生存与心室扩大试验(SAVE)入选2231例AMI后无症状的左室功能异常患者,平均随访42个月,与安慰剂组相比较,卡托普利组的总死亡率降低19%。主要复合终点(反复心梗、心脏血管重建、不稳定心绞痛住院的)降低14% (P=0.047) 。SOLVD试验的随访结果显示,在长达12年的随访期间无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。
  因此,所有LVEF<45%的左室收缩功能异常患者(不论有或无心力衰竭症状),都有可能通过ACEI长期治疗得到降低死亡率、减少再住院率和减慢心力衰竭进展的临床效益。
2.急性心肌梗死
  在AMI患者中曾进行过两类ACEI的大型临床研究,即早期干预试验和晚期干预试验。早期干预试验研究时间多较短,包括第二次新斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS-2)、第四次心肌梗死生存率国际研究(ISIS-4)、第三次意大利急性心肌梗死研究(GISSI-3)、心肌梗死后生存率长期评价(SMILE)和第一次中国心脏研究(CCS-1)。晚期干预试验包括SAVE、急性梗死雷米普利研究(AIRE)和群多普利心脏评价研究(TRACE)。这两类临床研究均得到一致的研究结果:ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。
  2.1 早期干预试验(<24~36 h):相关研究显示死亡率降低程度较小,可能与入选非选择性的患者,而且治疗时间较短有关。CONSENSUS-2试验入选发病后24 h内的前壁AMI患者6090例,实验室检查提示Q波形成或心肌酶升高,随机分组接受依那普利或安慰剂治疗。依那普利组患者先静脉滴注1mg依那普利拉,随后口服5-20mg依那普利。随访6个月,结果表明依那普利组有较多患者发生低血压,1个月及6个月的死亡率均略高于安慰剂组,但差异无统计学意义。ISIS-4试验入选58050例发病后24 h内(平均8 h)的AMI患者,随机分组接受卡托普利或安慰剂治疗,5周后卡托普利组死亡率降低7%,高危患者亚组如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者获益较大,且治疗效益至少持续1年。GISSI-3试验入选19394例发病后24 h内的AMI患者,赖诺普利组治疗6周后死亡率降低12%,治疗效益至少维持6个月。GISSI 3结果显示, ACEI治疗组与对照组比较,30天的死亡率由7.6%降到7%(P=0.004),而且其中获益的80%是发生在AMI的第一周;同时,非致死性心力衰竭也由15.2%降到14.6%(P=0.01)。SMILE试验入选1556例发病后24 h内的前壁AMI患者,佐芬普利治疗6周使主要终点事件(死亡或严重心力衰竭)的发生率降低34%,1年后随访时的死亡率仍显著低于安慰剂组。CCS-1试验入选我国的13634例发病后36 h内的AMI患者,随机分组接受卡托普利或安慰剂治疗4周。两组的死亡率分别为9.05%和9.59%,相当于用卡托普利治疗1000例患者1个月,可避免5.3人死亡。CCS-1试验结束后,研究者对其中6749例患者随访平均23.4个月,发现与安慰剂组相比,卡托普利组的总死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均显著降低,提示AMI急性期用卡托普利治疗4周,能显著降低长期死亡率。
心肌梗死协作组汇总分析98496例患者的资料,显示ACEI组和安慰剂组的30天死亡率分别为7.1%和7.6%,相当于用ACEI治疗1000例患者4-6周,可以减少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者得益更大,而低危患者(不伴有心力衰竭的下壁梗死)未能显著获益。
  2.2 晚期干预试验:这些试验入选AMI后高危患者,包括心梗后有心力衰竭或左室收缩功能异常者,ACEI治疗在发病后>48h后开始,治疗开始较晚,但持续时间较长,患者获得较大的益处。SAVE试验入选2231例LVEF<40%的患者,在AMI发病后3-16天分别接受卡托普利或安慰剂治疗,平均随访42个月,卡托普利组的死亡率降低19%。TRACE试验入选1749例LVEF<35%的患者,在AMI发病后3-7天分组接受治疗,随访24-50个月,群多普利组的全因死亡下降22% (P=0.001),心血管死亡下降25% (P=0.001) ,心衰下降29% (P=0.003)。AIRE试验入选2006例有心力衰竭症状的AMI后患者,平均治疗15个月,雷米普利组全因死亡下降27% (P=0.002),次要终点(死亡/重度、顽固性心衰/MI/卒中)下降19% (P=0.008)。
  Flather等汇总分析上述三项临床试验的资料,共5966例患者,平均治疗31个月。ACEI治疗使心肌梗死后患者的总死亡率降低26%,相当于每1000例患者治疗30个月可避免大约60例死亡。此外,再发心肌梗死减少20%,心力衰竭再住院减少27%。
  需要指出的是,在NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验,但是大多数AMI试验入选了部分NSTEMI患者。ISIS-4的亚组分析资料显示,NSTEMI患者未得益于短期ACEI治疗。SMILE试验中的526例前壁NSTEMI患者事后分析显示佐芬普利组治疗6周使主要终点事件发生率降低65%,1年死亡率降低43%,提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。因此,ACEI适用于AMI最初24h内的患者。ACEI可在急诊室内开始使用,也可稍后开始使用。
3.冠心病的二级预防
  几项大规模临床试验在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中评价了ACEI的效益。HOPE研究和PROGRESS研究均是以ACEI为基础的治疗研究,结果均揭示对心血管病有明显的裨益。HOPE研究入选9297例伴有至少1项其他危险因素的慢性冠心病、脑卒中、周围血管疾病或糖尿病患者,雷米普利治疗4.5年使主要终点事件减少22%、总死亡率降低16%,无论治疗前血压高还是正常患者均获益,而血压正常伴冠心病高危险因子的病人脑卒中危险减少32%。PROGRESS研究用培哚普利后血压正常组次要终点总的冠脉事件危险性降低21%,包括非致死性MI危险降低38%。最有权威的EUROPA研究入选12218例慢性冠心病患者,随访4.2年后,结果表明,8mg培哚普利每天一次治疗使主要终点事件的相对危险减少20%,主要终点事件包括心血管性死亡,非致死心肌梗死和心脏骤停(P=0.0003)。结果还发现次要终点事件发生的相对危险也显著降低,包括致死和非致死心肌梗死(降低24%,P=0.002)和心力衰竭住院率(降低39%,P=0.002)。上述益处的获得是在基于抗血小板药物,β-阻滞剂和降脂药物充分治疗的基础上而获得的。所有的CAD患者均获益,不论是否存在危险因素如年龄,糖尿病,高血压,既往心肌梗死或既往曾行血管重建术等。该研究针对性地探讨了ACEI培哚普利对无心衰的稳定型冠心病(稳定性心绞痛、有血运重建史冠脉狭窄及有MI史)患者的作用,结果显示无论患者有无高血压长期并用培哚普利能减低相对危险性20%,致命或非致命性心肌梗死危险减低24%。从而在血小板-他汀类-β受体阻滞剂的基础上培哚普利治疗慢性冠心病又是另一重要进展。上述两项试验证实ACEI对预防和延缓冠心病的进展发挥了重要作用,确立了ACEI在心血管病二级预防上的地位。
  然而更新的研究提示,低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同样显著的效益。血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验(PEACE)入选8290例患者,入选的也是年龄>50岁、有明确冠心病(曾做过PCI或CABG,或有MI病史,或血管造影显示单支病变),但是心功能正常(LVEF>40%,心脏超声正常或心室造影没有室壁运动异常),在基础治疗的同时随机分为群多普利组和安慰剂组,结果群多普利未能改善主要终点事件的发生率(群多普利对安慰剂为21.9%对22.5%,RR=0.96,95% CI,0.88-1.06,p=0.43)。所有二级终点也未能改善。相反群多普利组不良反应导致停药率显著增高(14.4%对6.5%,p<0.01)。PEACE研究提出了这样的问题:是否所有冠心病患者都需要给予ACEI ? 该研究提示:对于心功能正常,低危的,已经有很好的基础治疗的稳定的冠心病患者没有必要常规给予ACEI。但是,ACEI治疗对于低危患者仍有一定的效益。在PEACE试验中,群多普利显著降低了新发糖尿病和严重心力衰竭的危险,降低了肾功能异常亚组患者的总死亡率。在老年急性心肌梗死培哚普利与左室重构试验(PREAMI)中,培哚普利治疗减少了主要终点事件,显著降低了左室重构的发生率。因此,绝大多数慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能够得益于ACEI长期治疗,但得益程度与患者的危险程度有关。
  冠状动脉搭桥术后喹那普利缺血处理试验(IMAGINE)入选2553例左室功能正常的患者,在冠状动脉搭桥术后7~10天内随机分入喹那普利或安慰剂治疗组,平均随访43个月。结果显示,喹那普利治疗不能降低各种心血管病事件,主要联合终点事件的发生率还略有增高(+15%,P=0.21)。大多数专家认为,IMAGINE试验评价的是一个特殊的患者人群,其结果不应该影响ACEI在慢性稳定性冠心病患者中的使用。
  因此在没有更多临床试验出台前,ACEI在冠心病二级预防中的应用应根据病人的基础状态,无论有无高血压,若病人属高危冠心病心绞痛(有过心梗、高胆固醇血症、糖尿病、心功能不全、心绞痛反复发作、炎症反应等),只要没有禁忌症或不能耐受均应使用患者能耐受的足够剂量ACEI,若是低危冠心病患者(充分使用如阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀类药物等药物、病情稳定)则不必常规使用ACEI,以减少医疗费用和避免不必要的药物副作用。 
 目前,尚没有临床试验表明某些组织型ACEI优于其他ACEI。在临床实践中,各种ACEI均可应用。然而,仍应尽量选用临床研究中证实有效的制剂。

    2012/6/7 11:07:00     访问数:2344
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2012/12/16 10:52:56
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2012/11/3 15:08:00
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2012/6/23 16:59:51
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