心脏植入性装置植入术前后抗栓和抗凝药物的选择及时机

  2012年美国胸科医师学会(ACCP)公布了第九版抗栓治疗和血栓栓塞预防指南,对2008年公布的第八版指南进行了较大的更新。其中对于一些抗凝和抗栓药物在围术期应用和停用的时间进行明确界定,可操作性更强。结合新指南,对于心血管内科需要接受心脏植入性装置(cardiac implantable device, CID, 包括心脏起搏器,心脏同步化治疗装置,植入性心脏除颤器,循环性心律失常诊断仪,心室辅助装置等)的部分病人在围术期的抗凝和抗栓药物选择及时机进行讨论。
  理论上讲,准备植入CID病人术前应避免使用任何抗凝及抗栓药物治疗,术后短期或长期都不需要抗凝及抗栓治疗。但是,近年来随着CID适应人群扩大,越来越多正在接受抗栓和抗凝药物治疗的病人准备植入CID或在CID术后短期内即需要尽早开始抗栓或抗凝治疗。这类人群主要包括心脏机械瓣瓣膜置换术后、心房颤动和深静脉血栓栓塞(VTE)等合并血栓栓塞高危人群,以及缺血性心脏病接受经皮心脏介入治疗(PCI)前后的病人。目前缺少大样本临床研究结果指导这类人群的围术期抗栓及抗凝药物的应用。结合新指南,对于这类人群的管理必须准确评估围术期血栓栓塞和出血的风险,并据此决定是否在围术期停用药物、是否采用静脉过渡抗凝治疗,同时还应兼顾病人个体差异,外科手术类型以及病人意愿等。
1.围术期血栓栓塞风险的评估
  按照病人年血栓栓塞发生风险将病人分为高、中、低危血栓栓塞危险。其中高危是指年血栓栓塞风险>10%,中危是指年血栓栓塞风险5-10%,低危是指年血栓栓塞风险<5%。慢性房颤病人根据CHADS2评分进行分层,心脏机械瓣置换术后基于人工瓣膜的位置和类型进行分层,VTE病人主要依据VTE事件到手术操作的时间间隔区分,有较大的随意性。因为该分层的局限性,对于每个具体病人的分层应结合病人的实际情况,不应过分拘泥该标准,同时还应该结合病人手术的类型,见表一。
         表一:围术期血栓栓塞危险分层(VKA治疗的指征)
 

2.围术期出血风险评估
  一方面是手术本身出血的风险较低,由于围术期应用抗栓或抗凝药物而增加出血风险。目前没有循证证据证明哪类手术或操作出血风险高低,大多数分层方法来自于主观判断,因此该指南给出一些经验性高出血风险的手术类型。包括泌尿外科的一系列操作,起搏器和ICD植入术,肠息肉,血管丰富器官的(肾,肝,脾,肠等)手术,组织损伤广泛的大手术,心脏,颅内,脊柱内手术等。另一方面是,围术期抗栓或抗凝治疗目标不合理致出血风险增加。围术期用肝素替代抗凝的过渡治疗和用于防止术后静脉血栓形成的抗凝治疗所用药物剂量不同。前者应用大剂量或治疗剂量的过渡抗凝药物容易导致出血,而后者常用低剂量抗凝药出血风险较低。因而,围术期如果需要抗凝或抗栓治疗,应针对病人的不同危险合理选择药物剂量。
  为了最大限度地降低围术期血栓栓塞和出血风险,应该至少在术前7天开始进行评估病人,以便有足够的时间计划围术期的抗凝方案抉择,尤其是大手术;同时根据病人所用药物的药代动力学特点,病人血栓栓塞风险和出血风险,给病人及术者提供明确的华法林和抗血小板药物停用和复用的时间,低分子肝素(LMWH)过渡治疗的剂量和时间,国家标准化比值(INR)监测的日期等;INR检测便于术前发现高INR病人并及时给予维生素K(1-2.5mg)拮抗以避免应用血液制品或推迟手术以及术后第一天及时评估出凝血状态便于安全恢复抗凝治疗。
3.抗栓和抗凝药物停用和复用的策略
  3.1维生素K拮抗剂(VKAs)
   3.1.1术前VKAs停用时机:大手术前停用VKAs以减少围术期的出血风险,而小手术可能并不需要停用VKAs。停用时间取决于VKAs的药代动力学特点和维生素K依赖的凝血因子再生时间。VKAs半衰期分别为醋硝香豆醇(Acenocoumarol)8-11小时,华法林(warfarin)36-42小时,苯丙香豆醇(phenprocoumon)96-104小时。停用华法林5个半衰期相当于至少停用5天其抗凝作用才能消失,而特殊人群如老年人抗凝作用可能保持更长时间。进行小手术病人,预期出血风险低,短时间停用VKAs使手术时目标INR达1.5-1.8即可。由于大多数关于华法林的研究来自非随机性前瞻性研究,指南推荐进行大手术时应优化术前INR值,如升高(即>2.0)出血风险增加,正常或接近正常(即<1.5)不增加出血来进行判断。而一些小手术抗凝治疗不增加出血风险。建议术前如果需要临时停用VKAs者,应该在术前大约5天停用VKAs而不短于此时间。
   3.1.2 术后VKAs复用时机:大多数手术术后如果病人允许口服可于术后当晚或次日开始服用VKAs。术后24小时内复用华法林重新获得INR大于或等于2.0时间平均为5.1± 1.1天。而术后头2天服用平时剂量2倍的华法林,重新获得INR大于或等于2.0的时间为4.6天。指南建议术前需临时停用VKAs者,如果出凝血机制正常应在术后12-24小时而不是更晚开始继续VKAs治疗。
   3.1.3 围术期应用VKAs的监测:术前一天监测INR有助于有充分时间发现INR增高并减少采用血液制品纠正INR和推迟手术的必要性。术前一天INR在1.5-1.9的病人如果口服维生素K 1mg术中INR基本正常或接近正常(INR<1.4)。
   3.1.4 停用VKAs期间过渡抗凝治疗: 血栓栓塞危险分层为中危以上者,在进行出血风险较低手术者,应进行过渡抗凝治疗。这些病人包括:房颤病人,CHADS2评分为3-4分,在停用华法林期间发生过血栓栓塞。病人植入双叶主动脉机械瓣,并且具有卒中危险因素包括既往卒中,体循环栓塞,TIA,高血压,糖尿病,CHF,或年龄>75岁。VTE病人在过去3-12个月有非严重性血小板减少,需要治疗的肿瘤,复发性VTE等。而血栓栓塞危险分层为中危以下,在进行出血风险较高手术时,可以不进行过渡抗凝治疗,这些病人包括:大型心脏手术;颈动脉内膜剥离手术等。
  临床上,对于既往有VTE的病人常用低剂量LWMH或普通肝素进行VKA的替代治疗,因为低剂量抗凝减少无过渡治疗情况下术后VTE的发生率。
  因此,指南推荐对于一个血栓栓塞高危的心脏机械瓣置换术后,房颤或VTE病人,停用VKAs期间采用过渡抗凝治疗。对于围术期应该避免出血比避免血栓栓塞更重要的病人可以拒绝肝素过渡治疗;血栓栓塞低危的心脏机械瓣置换术后,房颤或VTE病人,推荐在停用VKAs治疗期间不过渡抗凝治疗;血栓栓塞中危的心脏机械瓣置换术后,房颤或VTE病人,停用VKAs期间是否过渡抗凝治疗基于对每个具体病人和手术相关的因素参考高危和低危病人进行选择。进行微小牙科手术,推荐继续VKAs治疗,同时服用prohemostatic 药物或在术前停用VKAs2-3天。需要进行小型皮肤手术者,在手术期间继续VKAs治疗并优化局部hemostasis。对于需要进行cataract手术的病人,推荐手术期间继续VKAs治疗。
  3.2 抗血小板药物
   3.2.1 不可逆性抑制血小板功能的药物停用时机:包括阿司匹林,抵克力德(ticlopidine),氯吡格雷(clopidogrel),普拉格雷(prasugrel)等。这些药物停用后血小板功能每天恢复约10-14%,一般经7-10天的停药血小板功能全部将恢复。指南推荐正在复用阿司匹林进行心血管病二级预防患者,进行微小牙科或皮肤操作以及白内障手术时,手术期间继续阿司匹林治疗而不在术前7-10天停用。正在服用阿司匹林治疗的心血管事件中到高危病人进行非心脏手术时,推荐手术期间继续阿司匹林治疗而不在术前7-10天停用,而心血管事件低危者则术前7-10天停用阿司匹林。服用阿司匹林期间需要进行CABG手术时,术前继续应用阿司匹林治疗而不在术前7-10天停用。对于接受双重抗血小板药物治疗而需进行CABG术时,术前继续应用阿司匹林,术前5天停用氯吡格雷/普拉格雷,而不继续双联抗血小板治疗。 对于接受双重抗血小板治疗需要外科手术的冠脉支架病人,推荐推迟外科手术至裸金属支架植入后至少6周,药物洗脱支架植入术后至少6个月,而不在此期间进行外科手术。在裸支架植入术后6周内或药物洗脱支架植入术后6个月内需要外科手术时,推荐在手术前继续双联抗血小板治疗,而不是在术前7-10天停用双联抗血小板治疗。
   3.2.2 可逆性抑制血小板功能的药物停用时机:对于血小板功能的抑制依据其半衰期而具有自限性,这些药物包括西洛他唑(cilostazol),潘生丁(dipyridamole)和非甾体抗炎药(NSAIDs)等。潘生丁和西洛他唑半衰期为10小时,由于潘生丁常常与阿司匹林同时服用,因此其可逆性抑制血小板的作用被强化,其真正抑制血小板的时间可能更长。NSAIDs中布洛芬(ibuprofen),酮洛芬(ketoprofen),吲哚美辛(indomethacin)的半衰期为2-6小时,塞来昔布(celecoxib),萘普生(naproxen),双氟尼酸(diflunisal) 为7-15小时,美西卡(meloxicam),萘丁美酮(nabumetone),吡罗昔康(piroxicam)大于20小时。没有随机研究证明手术前应该停用上述药物多久以减少出血的风险而同时血栓栓塞的风险最低。在联用VKAs和阿司匹林的队列研究表明,术前停用7-10天可能最佳。
   3.2.3 手术后抗血小板药物复用时机:阿司匹林的最大抗血小板作用出现在服用后数分钟,氯吡格雷75mg/d需要5-10天达到最大抗血小板作用,300-600mg/d负荷量时,服药后12-15小时出现最大抗血小板作用。来自VKAs和阿司匹林队列研究表明,大多数病人应在术后24小时恢复阿司匹林和华法林口服。
4围术期抗凝药物过渡治疗选择
  4.1 预防血栓栓塞的抗凝治疗强度。目前缺乏循证证据评估不同过渡抗凝治疗强度对于预防急性血栓事件的影响。来自艾卓肝素(idraparinux,一种合成的Xa因子抑制剂,与LMWH抗凝作用相似)大型研究的间接证据表明,其预防房颤病人卒中作用与华法林相似,因而支持在围术期应用治疗剂量的LMWH预防卒中。而低剂量LMWH和普通肝素的预防作用不确切。研究表明术后高强度治疗剂量肝素过渡治疗出血风险增加4倍,而且一次给予出血风险大于同一剂量分次给予。因而因避免术后早期应避免大剂量肝素过渡治疗,尤其是高出血风险的手术。这些病人应该推迟到术后48-72小时给予治疗剂量肝素,如果超过72小时仍然有出血倾向,应该低剂量肝素或仅用华法林而不进行过渡肝素治疗。
  4.2 术前后多久停用或开始抗凝药物增加出血风险。来自不同抗凝药物的随机研究一致证明越临近手术时间应用抗凝药出血风险越大。第一剂药物在术后早期(4-8小时)应用出血风险最大,中期(术后12-24小时)适中,延迟到术后超过24小时出血风险最低。因此,除非充分止血,治疗剂量的肝素应该延迟在术后24小时应用。避免不结合出血风险和术后止血情况在术后固定时间应用抗凝药物。
  4.3 过渡治疗药物选择:静脉普通肝素,使APTT较对照延长1.5-2倍,尤其适用于严重肾功能不全,或依赖透析治疗患者。术前4-6小时停用肝素,术后复用与LMWH相同,与术前相同剂量静脉输注而不必静注。基于体重的固定剂量肝素还可用于院外治疗而不必APTT检测。指南推荐正在接受静脉普通肝素进行过渡抗凝治疗的病人,推荐术前4-6小时停用普通肝素而不是在术前。术前12或24小时停用LWMH过渡治疗没有明显增加出血发生率。但是,通过检测抗Xa因子活性,在术前12小时停用最后一剂LMWH者,>90%病人可检测到抗凝效果,34%病人具有治疗剂量的肝素的抗凝作用。指南推荐对于接受治疗剂量的LMWH病人进行过渡抗凝治疗的病人,建议在术前24小时停用最后一次术前剂量的LMWH,而不是术前12小时停用。对于正在接受治疗剂量LMWH过渡治疗而准备进行高出血风险手术病人,推荐恢复治疗剂量LMWH过渡治疗时间是术后48-72小时,而不是术后24小时。对于进行非高出血风险手术病人,恢复治疗剂量LMWH过渡治疗时间是术后24小时,而不超过24小时。
5.研究展望
  正在进行研究PERIOP-2,BRIDGE,PACEBRIDGE,BRUISECONTROL等研究将评估VKA治疗病人LMWH过渡的必要性。POISE-2将评估非心脏手术病人围术期继续或停用阿司匹林的作用。ATACAS将评估CABG病人围术期应用阿司匹林的影响。此外,还有一些大型研究正在评价新型口服抗凝药物如达比加群(dabigatran),利伐沙班(rivaroxaban),阿西沙班(apixaban),新型抗血小板药物普拉格雷(prasugrel),替卡格雷(ticagrelor)对于围术期的影响。还有些研究评价特殊人群如肥胖,肾功能不全,冠脉支架等病人围术期的抗凝策略。

    2012/6/7 9:46:29     访问数:2156
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