新型抗凝剂与华法林在卒中预防中的疗效、安全性和成本效果的比较

   卒中已成为中国成人的第一死因[1],每年新发卒中病例250万人[2]。心房颤动(房颤)是卒中发生的独立危险因素,房颤患者发生卒中的风险是普通人群的5倍[3]。近半个世纪以来,维生素K拮抗剂华法林一直是预防心源性卒中不可替代的重要治疗手段。但华法林在用药过程中需要频繁监测凝血功能,并且起效慢,受多种药物食物的影响以及治疗窗狭小等局限性在很大程度上限制了华法林的临床应用,给房颤患者和临床医生带来了极大的不便。鉴于此,新型抗凝剂的研发就显得极为重要。目前经过三期临床试验验证的新型抗凝剂主要包括:直接凝血酶抑制剂达比加群[4]和直接Xa因子抑制剂利伐沙班[5]和阿哌沙班[6]。本文将在疗效、安全性和成本效果三方面对新型抗凝剂和华法林进行阐述。
1 疗效
1.1 达比加群 VS 华法林
   达比加群酯是第一个被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于房颤患者卒中预防的新型口服抗凝剂,是达比加群的前体药,能可逆性抑制凝血酶。达峰时间2小时,半衰期14~17小时,80%以原形经肾脏排出。随机评估长程抗凝治疗(Randomised Evaluation of Longtermanticoagulanttherapy,RE-LY)试验[4]是第一个比较达比加群和华法林抗凝疗效的随机、开放、非劣效、三期临床试验。该试验的研究对象是在随机分组前6个月内被诊断为非瓣膜性房颤的患者并伴有至少1个卒中危险因素,排除标准为随机分配后14天内出现卒中事件以及肌酐清除率<30 ml/min。18 113例房颤患者被随机分入华法林[国际标准化比值(international normalized ratio,INR)控制在2.0~3.0]、达比加群(110 mg,2次/日)、达比加群(150 mg,2次/日)3组,治疗2年。其中,31.9%的患者CHADS2评分(congestiveheart failure,hypertension,age >75 y,diabetesmellitus,prior stroke and TIA)≤1,35.6%的患者CHADS2评分=2,32.5%的患者CHADS2评分≥3。主要终点事件是卒中和系统栓塞事件。华法林组主要终点事件发生率为1.69%,与华法林组相比,达比加群110 mg组发生率为1.53%(相对危险度:0.91,95%可信区间:0.74~1.11;非劣效检验:P<0.001);达比加群150 mg组发生率为1.11%(相对危险度:0.66,95%可信区间:0.53~0.82;优效性检验:P<0.001)。以上结果提示:达比加群110 mg,2次/日,在预防房颤患者出现卒中和系统栓塞事件的疗效不劣于华法林;而达比加群150 mg,2次/日的疗效优于华法林。但值得注意的是,RE-LY试验的研究对象中大多数的患者CHADS2评分≤2,也就是说上述结论并不能外推到所有房颤患者中,尤其是高危房颤患者(CHADS2评分≥3)。为了进一步验证达比加群在高危患者中的疗效,RE-LY的一个亚组分析[7]将研究对象限定在既往有卒中病史,并且CHADS2评分均≥3的患者中,结果显示,与剂量调整的华法林组相比,达比加群150 mg,2次/日并未显示出其优效,但仍然不劣于华法林;达比加群110 mg和150 mg两组也并未发现具有统计学意义的差异。综上所述,在CHADS2评分≤2的中低危房颤患者中,达比加群150 mg,2次/日优于华法林;在CHADS2评分≥3的高危患者中不劣于华法林。
1.2 利伐沙班 VS 华法林
   利伐沙班是直接Xa因子抑制剂,达峰时间2~4小时,半衰期在健康成人中为9小时,在老年患者中为12小时,1/3经肾脏排出,2/3经肝脏代谢。利伐沙班与华法林卒中预防(RivaroxabanOnce daily oral direct factor Xa inhibition Comparedwith vitamin Kantagonism for prevention of strokeand Embolism Trial in Atrial Fibrillation,ROCKETAF)试验[5]是一个随机、双盲双模拟、非劣效的三期临床试验。该试验的目的是比较利伐沙班(20 mg,1次/日)和调整剂量华法林(INR控制在2.0~3.0)在房颤患者中卒中预防的疗效。入选标准为随机分组前6个月内被诊断为非瓣膜性房颤;并伴有至少2个卒中危险因素,排除标准为CHADS2评分≤1的患者。在14 264例中高危房颤患者中,只有13%的患者CHADS2评分=2,其余87%的患者CHADS2评分均≥3。主要终点事件为卒中和非神经系统血栓栓塞事件。符合方案集 (per-protocol,PP)分析,利伐沙班组和华法林组主要终点发生率分别为1.7%/年和2.2%/年(危险比:0.79,95%可信区间:0.66~0.96,非劣效性检验:P<0.001);意向性分析(intension totreat,ITT),利伐沙班组和华法林组主要终点发生率分别为2.1%/年和2.4%/年(危险比:0.88,95%可信区间:0.74~1.03,非劣效性检验:P<0.001,优效性检验:P=0.12)。ROCKET-AF试验的结果证实利伐沙班在中高位房颤患者中,尤其对于高危患者(CHADS2评分≥3),卒中预防的疗效不劣于华法林。
1.3 阿哌沙班 VS 华法林
   阿哌沙班是选择性Xa因子抑制剂,达峰时间为3小时,半衰期为12小时,70%经粪便排出,30%经肾脏排出。和ROCKET-AF试验一样,阿哌沙班和华法林预防卒中(Apixaban for Reductionin Stroke and Other Thromboembolic Events in AtrialFibrillation trial,ARISTOTLE)试验[6]也是一个随机、双盲双模拟、非劣效的三期临床试验。该试验的目的是比较阿哌沙班(5 mg,2次/日)和调整剂量华法林(INR控制在2.0~3.0)在房颤患者中卒中预防的疗效。入选标准为非瓣膜性房颤伴有至少1个卒中危险因素。主要终点事件为卒中和系统栓塞事件,随访1.8年。阿哌沙班组和华法林组主要终点发生率分别为1.27%/年和1.60%/年(危险比:0.79,95%可信区间:0.66~0.95,非劣效性检验:P<0.001,优效性检验:P=0.01)。ARISTOTLE试验的结果证实阿哌沙班卒中预防的疗效优于华法林。与此同时,阿哌沙班和阿司匹林预防卒中(Apixaban versus ASA toreduce the risk of stroke,AVERROES)试验[8]还比较了阿哌沙班(5 mg,2次/日)和阿司匹林(81~324 mg)对因各种原因不适合接受华法林治疗的伴1个卒中危险因素的房颤患者的预防疗效,随访1.1年。阿哌沙班组和阿司匹林组主要终点发生率分别为1.6%/年和3.7%/年(危险比:0.45,95%可信区间:0.32~0.62,P<0.001)。AVERROES试验的结果提示对于不适合接受华法林治疗的患者,阿哌沙班较阿司匹林可以减少超过50%的卒中和系统栓塞事件。
2 安全性
   在RE-LY试验[4]中,华法林组的主要出血率为3.36%/年,与其相比,达比加群110 mg组的主要出血率为2.71%/年(P=0.003),达比加群150 mg组为3.11%/年(P=0.31)。颅内出血率分别为0.38%/年、0.12%/年(P<0.001)和0.10/年(P<0.001)。死亡率分别为4.13%/年、3.75%/年(P=0.13)和3.64%/年(P=0.051)。从上述结果可以看出,达比加群110 mg较华法林每年主要出血率低,而达比加群150 mg与华法林出血率相当。欧洲心脏病学会房颤指南[ 9 ]推荐,根据HAS-BLED评分(hypertension,Abnormalrenal function,Stroke,Bleeding,Labile INRs,Elderly,Drugs or alcohol)对出血风险进行评估后选择性用药,即HAS-BLED<3分的患者,也就是具有低出血风险的患者推荐达比加群,150 mg,2次/日;HAS-BLED≥3分的患者推荐110 mg,2次/日。值得注意的是,心肌梗死的发生率在华法林组,达比加群110 mg组和150 mg组分别为0.53%,0.72%(P=0.07)和0.74%(P=0.048)。达比加群150 mg较华法林在心肌梗死的发生率上具有统计学差异。该结果究竟是统计学上的变异还是由于华法林对于心肌梗死的保护作用所致,目前不得而知,需要一个新的临床试验来回答这一问题。在R O C K E T- A F 试验[ 5 ]中,利伐沙班组和华法林组的主要出血率分别为3 . 6 % 和3 . 4 5 %(P=0.58),不具有统计学差异;而利伐沙班组颅内出血率要显著低于华法林组(0.49%︰0.74%,P=0.019)。ROCKET-AF试验的结论指出,利伐沙班和华法林在主要出血事件上没有显著性差异。在ARISTOTLE试验[6]中,阿哌沙班组和华法林组的主要出血率分别为2.13%和3.09%(P<0.001),全因死亡率分别为3.52%和3.94%(P=0.047)。该试验指出,阿哌沙班与华法林相比,具有更低的出血率和死亡率,安全性更高。
3 成本效果
   Shah等[10]的研究指出,究竟哪种药物成本效果最高主要取决于卒中的风险。对于低卒中风险(CHADS2评分=0)的房颤患者来说,单用阿司匹林预防卒中的成本效果最高;对于中等卒中风险的房颤患者(CHADS2评分=1或2),华法林的成本效果最高;对于高卒中风险的房颤患者(CHADS2≥3),达比加群150 mg,2次/日的成本效果最高。另外对于CHADS2评分=2的患者,如果其每年主要出血率预计在6%以上或者服用华法林时INR控制不佳,那么依然是达比加群150 mg,2次/日的成本效果最高。Freeman等[11]的研究发现对于年龄大于65岁,具有中高卒中风险(CHADS2≥1)的房颤患者,达比加群较华法林的成本效果高。至于利伐沙班和阿哌沙班与华法林关于成本效果分析的文章目前尚未见报道。
参考文献
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[2] Liu M, Wu B, Wang WZ, et al. Stroke in China: epidemiology,prevention, and management strategies[J]. Lancet Neurol,2007, 6(5):456-464.
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[9] Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY. Guidelines for the managementof atrial fibrillation: the Task Force for the Management ofAtrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Eur Heart J, 2010, 31(19):2369-2429.
[10] Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran forstroke prophylaxis in atrial fibrillation[J]. Circulation, 2011,123(22):2562-2570.
[11] Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness ofdabigatran compared with warfarin for stroke prevention inatrial fibrillation[J]. Ann Intern Med, 2011, 154(1):1-11.
收稿日期:2012-04-10

    2012/6/6 10:40:39     访问数:840
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