颗粒物污染,动脉粥样硬化新的危险因子?

作者:吕吉元[1] 秦纲[1] 
单位:山西医科大学第一医院[1]
  环境心脏病学作为一门新型学科,已经引起全人类的广泛关注。2010年5月,美国心脏协会[1]更新了2004年公布的有关空气污染和心血管疾病相关性的科学声明[2],提出细颗粒物(PM2.5)暴露与心血管疾病发病率和死亡率存在明确的因果关系,PM2.5暴露应被视为心血管疾病发病和死亡的一种可改变的危险因素;颗粒物(PM)暴露与动脉粥样硬化、系统炎症、氧化应激、血栓形成倾向、动脉血压、血管功能状态、心率变异性、心肌缺血或复极异常等相关。近年有人提出颗粒物(PM)可能为动脉粥样硬化新的危险因子[3],本文综述颗粒物与动脉粥样硬化的相关研究进展。
1  PM与心血管病发病相关研究概况
1.1  PM概述
  大气PM是指悬浮在大气中固体和液体颗粒物的总称。PM主要来源于各种燃料燃烧残余物(如工业、交通、能源等)。其中最受关注的是可吸入颗粒物(PM 10,空气动力学直径<10μm);可吸入颗粒物又分为粗颗粒物(PM2.5-10,2.5μm<空气动力学直径<10μm)、细颗粒物(PM 2..5,空气动力学直径<2. 5μm)、超细颗粒物(PM0.1,空气动力学直径<0. 1μm)。
  颗粒物成分复杂,含有机成分(如多环芳烃)、无机成分(如NOX、O3、SO2等)、金属离子(如铅、锌等)。颗粒物在呼吸道的沉积部位及沉积量与粒径大小有关,大于5μm 的多沉积在上呼吸道,小于5μm 的多沉积在细支气管和肺泡, 2.5μm 以下的75%在肺泡内沉积,甚至可以穿过肺泡间质进入循环系统。
1.2  PM与心血管疾病的流行病学研究
  国际上PM的流行病学研究又分短期暴露与长期暴露:短期暴露一般通过时间序列研究进行,长期暴露一般通过群组研究方法进行。大量的流行病学研究结果已明确PM与心血管事件(发病率、死亡率、住院率)存在相关性,其中与缺血性心脏病相关性最强[3]。
2  PM与动脉粥样硬化的相关研究
2.1  PM与动脉粥样硬化的动物研究
  动物实验中目前比较一致的观点是:PM慢性暴露可促进动脉粥样硬化进展与增强斑块的不稳定性。最早关于该项研究的报道始于2002年,加拿大Suwa 等[4]以遗传性高脂血症Watanabe雌兔为研究对象,腹腔注射PM10,为期两周,分析血管动脉粥样硬化程度,相关指标包括斑块构成、类型,结果表明,暴露PM10引起主动脉胞外脂质增加62%,冠状动脉粥样斑块增加71%。
  另外有四个研究均以ApoE(-)大鼠为研究对象。2005年,美国纽约大学Chen LC等[5]报道,39-41周龄ApoE(-)大鼠暴露于高浓度细颗粒物中(10倍于正常水平)5d/周,6h/d,共5 月,结果表明主动脉根部动脉硬化斑块较对照组增高57%,同时ApoE(-)与LDL(-)大鼠在同样的暴露条件下主动脉根部动脉硬化情况没有差别;同年Sun等[6]报道,同样的暴露条件下高脂喂养大鼠动脉粥样硬化程度较普通膳食喂养硬化程度高58%。2008年Sun 等[7] 报道粥样斑块区富含组织因子,并提出组织因子含量可作为评价粥样斑块大小的指标;同年美国加利福尼亚大学粒子研究中心研究了粒子大小及氧化能力与动脉硬化进展的关系[8],研究者比较了PM0.1暴露(普通膳食)、PM2.5暴露(普通膳食)、清洁空气(高脂膳食)三组动脉粥样硬化程度,结果表明PM0.1暴露组主动脉根部径粥样硬化程度分别比后两组增强25%与55%。该项结果提示粒子大小、氧化能力在动脉粥样硬化中起重要作用。
  尽管如此,以上实验存在试验样本量偏小,样本间差异较大的缺点,但由于结论的一致性从而降低了Ⅰ型错误。
2.2  PM与动脉粥样硬化的人体研究
  第一个探讨PM与动脉粥样硬化相关性的人体研究报道始于2005年,美国加利福尼亚大学Kunzli 等[9]用横断面研究方法选取798例研究对象,以颈动脉中层厚度为研究指标,结果表明PM2.5每升高10μg/m3,颈动脉中层厚度升高4.2%(95%CI:0.2%- 8.9%),如果细划分人群,则女性比例更高达13.8%(95%CI:4.0%-24.5%)。2007年,来自德国的Hoffmann 等[10]以冠状动脉钙化分数为指标,采用队列研究方法,以4 494名居民为研究对象,探讨暴露点与主要交通要道距离与冠状动脉钙化分数之间的相关性,结果提示冠状动脉钙化分数水平与暴露点和主要交通要道的距离相关:距离缩短一半,冠状动脉钙化分数增高7%(95%CI:0.1%- 14.4%);不仅如此,2009年Hoffmann及其研究组再次报道[11]暴露点与主要交通要道的距离和外周血管疾病在女性也存在相关性,但在男性未得出阳性结论。2008年,Diez Roux 等[12]根据研究对象(5 172 例)居住历史并运用时空模型,选取颈动脉中层厚度、冠状动脉钙化分数、踝臂指数为效应指标,研究了长期暴露颗粒物(20年)与动脉粥样硬化的关系,结果表明,PM2.5、PM10水平分别提高21%、12.5%,颈动脉中层厚度增加1-3%,而冠状动脉钙化分数、踝臂指数与PM2.5、PM10暴露水平无明显相关。
  总之,PM暴露与人体动脉粥样硬化的关系尚未取得一致意见,仍然需要进行大量的科学研究。
2.3  PM0.1与动脉粥样硬化易感性
  目前研究认为PM0.1与其他颗粒物相比,更易引起动脉粥样硬化,其机制可能为:1)更多的粒子数目,粒径<0.1-0.2μm 的粒子,尽管在颗粒物中大小占比例不大,但数目占总颗粒物的85%-90%。已有研究表明决定粒子促动脉粥样硬化效应的是粒子数目而不是粒子大小。2)更大的氧化能力,与PM2.5相比PM0.1富含有更多有机碳与具有促氧化活性的多环芳烃。3)更大的表面积,PM0.1 具有更大的面积/体积比值,引起更大的生物活性作用面积,这样,在粒子生物活性表面上的活性成分,例如多环芳烃、过渡金属等在与接触的组织或细胞中可能具有更大的生物活性。4)更大的肺部渗透,PM0.1与其他粒子相比可能具有更大的肺部沉积,其原因在于Van der Waals 力与静电引力作用。肺部沉积量的大小与肺部渗透、细胞摄取、系统效应发生程度有关。
3  颗粒物暴露致动脉粥样硬化的可能机制
3.1  一方面颗粒物作用于呼吸道,引起气道氧化应激、炎症状态,释放炎性自由基、细胞因子,间接引起血管内皮功能失调、血栓形成倾向加重。另一方面,颗粒物其中一些成分(如PM0.1)进入血循环,直接作用于血管内皮细胞,进而引起内皮细胞功能失调。
颗粒物对血管内皮细胞影响机制研究中,氧化应激是研究热点。涉及通路的研究主要集中在两个方面[13]:一是从细胞内钙离子变化展开研究;另外是从MAPK通路展开研究。例如激活p38MAPK/iNOS途径,引起NO产生增多,导致内皮细胞ROS增多,进一步引起内皮细胞氧化损伤。
3.2  氧化应激引起LDL氧化为OX-LDL,导致泡沫细胞形成,进而引发动脉粥样硬化。
3.3  PM引起HDL功能失调导致其抗炎能力丧失或降低。
4  颗粒物暴露与机体的适应性反应
  PM在引起动脉粥样硬化的同时,机体内也存在着适应性调节机制。目前研究较多的是机体抗氧化系统的激活,例如Nrf2/ARE途径[14]。
  Nrf2正常情况下存在于细胞浆,和它的细胞质接头蛋白Keap1结合,而处于相对抑制状态,当受到来源于活性氧或亲核剂的信号攻击后, Nrf2与Keap1解耦联后转移入核, 启动ARE调控的二相酶(如血红素加氧酶1)基因表达,进而增加细胞抗氧化能力。因此对该通路的研究有助于发现动脉粥样硬化的干预靶点。
  综上所述,动物实验与人体实验结果均显示大气PM可引起动脉粥样硬化,颗粒物粒径越小,动脉粥样硬化效应越明显;颗粒物污染可能是动脉粥样硬化的新的危险因子。颗粒物在表达促动脉粥样硬化作用的同时,也可能激活机体的防御机制,动脉粥样硬化的形成是促动脉硬化与机体的防御机制两者不平衡的结果。
5  结语
  尽管PM与动脉粥样硬化的相关研究已经取得一些成绩,但由于相关研究的数量、涉及的样本量较小,仍需大量的实验进一步证实。时代要求流行病学、毒理学、病理生理学、遗传学、血管与分子生物学相关领域的专家通力协作,探讨或发掘一些新的参数或指标,来更好地反映颗粒物的心血管毒性;需要进一步明确剂量反应关系以便判断毒物的心血管毒性;需要深入探讨干预靶点以对抗PM的心血管毒性。


参 考 文 献
[1] 1Brook RD, Rajagopalan S, Pope CA 3rd,et al. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Council on the Kidney in Cardiovascular Disease, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease: An update to the scientific statement from the American Heart Association.Circulation, 2010,121:2331-2378.
[2] 2Brook RD, Franklin B, Cascio W, et al. Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association.Air Pollution and Cardiovascular Disease. Circulation, 2004, 109 :2655-2671.
[3] Pope CA 3rd, Burnett RT, Thurston GD, et al.Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease.Circulation, 2004,109:71-77.
[4] 8Suwa T, Hogg JC, Quinlan KB, et al.Particulate air pollution induces progression of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol,2002,39:935–942.
[5] 9Chen LC, Nadziejko C. Effects of subchronic exposures to concentrated ambient particles (CAPs) in mice. V. CAPs exacerbate aortic plaque development in hyperlipidemic mice.Inhal Toxicol, 2005, 17:217-224.
[6] 10Sun Q, Wang A, Jin X, et al. Long-term air pollution exposure and acceleration of atherosclerosis and vascular inflammation in an animal model. Jama,2005,294: 3003- 3010.
[7] 11Sun Q, Yue P, Kirk RI, et al. Ambient air particulate matter exposure and tissue factor expression in atherosclerosis.Inhal Toxicol,2008, 20:127-137.
[8] 12Araujo JA, Barajas B, Kleinman M, et al. Ambient particulate pollutants in the ultrafine range promote early atherosclerosis and systemic oxidative stress. Circ Res,2008,102: 589-596.
[9] 13Kunzli N, Jerrett M, Mack WJ, et al. Ambient air pollution and atherosclerosis in Los Angeles. Environ Health Perspect, 2005,113:201–206.
[10] 14Hoffmann B, Moebus S, Mohlenkamp S, et al. Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Residential exposure to traffic is associated with coronary atherosclerosis. Circulation, 2007,116:489–496.
[11] 15Hoffmann B, Moebus S, Mohlenkamp S, et al.Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Residential exposure to urban air pollution, ankle-brachial index, and peripheral arterial disease. Epidemiology, 2009,20:280 –288.
[12] 16Diez Roux AV, Auchincloss AH, Franklin TG, et al.Long-term exposure to ambient particulate matter and prevalence of subclinical atherosclerosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Epidemiol ,2008, 167: 667-675.
[13] Mazzoli-Rocha F, Fernandes S, Einicker-Lamas M, et al.Roles of oxidative stress in signaling and inflammation induced by particulate matter. Cell Biol Toxicol,2010,26(5): 481-498.
[14] Li J, Ichikawa T, Janicki JS, et al.Targeting the Nrf2 pathway against cardiovascular disease.Expert Opin Ther Targets,2009,13(7):785-794.

    2012/5/21 10:56:44     访问数:1434
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