肺动脉高压的循环血中生物标记物

作者:吴延庆[1] 
单位:南昌大学第二附属医院[1]
   肺动脉高压(PAH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征。目前广泛采用的PAH的诊断标准是:在海平面状态下、静息时、右心导管测定肺动脉平均压>25mmHg或运动状态下>30mmHg,相应的肺毛细血管楔压≤15mmHg。但是2008年第四次肺动脉高压达成的专家共识去除了运动状态下的标准。PAH的病理特征为肺小动脉的血管收缩、内膜增生和重构。血管收缩、血管壁重构以及原位血栓形成的综合作用使肺血管阻力进行性增加而引起导致右室肥大,进而衰竭,最终导致患者因右心衰竭死亡。国际肺动脉高压注册数据显示尽管接受了合适的治疗,患者的生存期仍然较低。美国REVEAL注册研究显示91%的患者在诊断后仅存活1年。因此肺动脉高压疾病进展的迅速,预后很差,故合适的评估手段显得尤为重要,将有助于疾病的诊断、疗效判断以及预后评价。随着分子生物学的发展壮大,许多循环血生物标记物因其检测上相对无创,正在逐步用于肺动脉高压疾病评价之中。
   1. B型脑钠肽(BNP)和脑钠肽前体(NT-proBNP)
   BNP和NT-proBNP都属利钠肽家族,主要由左右心室肌分泌,在左、右心室压力与容量负荷增高时,血浆BNP/NT-proBNP可迅速增高,不仅是左心衰竭的敏感指标,也是肺动脉高压和右心功能不全的敏感指标之一。很多研究表明,治疗中BNP或NT-proBNP水平的升高与不良的预后有关。Nagaya等在对60例原发性肺动脉高压患者的研究中发现,BNP≥150pg/mL的患者预后不良。对49例患者给予前列环素治疗三个月后,再次测定血浆BNP水平,结果提示BNP≥180pg/mL的患者生存率明显的低,远期预后差。并经多因素分析发现基础的BNP水平是预测肺动脉高压患者死亡的独立指标。在另外一个研究中,对198例肺动脉高压患者进行回顾性分析发现,NT-proBNP每年降低幅度>15%与改善预后有关,能增加患者的生存时间。然而,BNP和NT-proBNP不是肺动脉高压特异性的生物标记物,它们很大程度上受到肾功能、体液潴留以及利尿剂的应用等一些相关因素的影响。故对检测结果应综合分析。
   2. 肌钙蛋白T
   心脏肌钙蛋白T为心肌损伤的一种特异性标记物,无论是左室或右室损伤,当它释放后均可以通过高敏分析在外周血中检测到。Torbicki 等在56例严重肺动脉高压患者的研究中首次评价了肌钙蛋白T的预后价值。有8例患者检测到肌钙蛋白T升高(≥0.01ng/mL)。尽管所纳入研究的患者肺血流动力学相似,但与另外的48例患者相比这8例患者心率和NT-proBNP水平较高,6分钟步行距离和预后较差。在进行了2年的随访后,采用多因素分析发现肌钙蛋白T为独立的死亡风险因子。然而尽管肌钙蛋白T是肺动脉高压严重程度的标记物并有预后价值,但它仅在疾病的终末期升高而且也可能受到左心疾病或肾损害的影响,故肌钙蛋白T的应用范围仍有其局限性。
   3. 尿酸
   在患有慢性缺氧性疾病如心衰或慢性阻塞性肺疾病的患者的血液中尿酸水平可能升高。尿酸是一种内皮源性自由基清除剂,可以保护细胞免受活性氧及活性氮的损害。尿酸的升高被认为是组织氧化代谢受损的结果,与腺嘌呤核苷酸如ATP的消耗增加有关。Voelkel 等认为肺动脉高压患者尿酸的生成可能来自于缺血的肺组织或缺血的右心,亦或者两者都产生。Nagaya 等在90例原发性肺动脉高压患者的研究中发现肺动脉高压患者血中尿酸水平升高,并与肺血管阻力有关。平均随访31月并进行生存分析发现血尿酸水平高的患者死亡率明显的要高于尿酸水平低的患者。并经多因素分析发现,血尿酸水平为死亡相关的独立危险因素。尿酸因此被认为是肺动脉高压疾病严重的一种生物标记物。然而,尿酸水平易受利尿剂、低氧血症、高嘌呤饮食及明显的个体变异的影响,因此在肺动脉高压中的应用其准确性也会受到一定的影响。
   4. 内皮素-1(ET-1)与内皮素-3(ET-3)
   内皮素-1是一个含有21个氨基酸的肽,具有潜在的血管收缩和重构功能。多项研究显示肺动脉高压患者血浆内皮素-1水平较正常人高,并且在受损血管的内皮细胞中内皮素-1蛋白和mRNA的表达均增加。更有意义的是Rubin等以及Barst等分别进行的研究发现人工合成的内皮素受体拮抗剂如波生坦等对各种类型的肺动脉高压均有益。Rubens等研究发现活化的内皮素-1和它的前体-大内皮素-1与肺动脉高压疾病的严重性相关,是肺动脉高压患者良好的预后标记物。然而,内皮素-1的检测并不容易,存在技术上的困难比如:内皮素-1分子的半衰期很短,仅数分钟;内皮素-1水平对生理或病理因素如直立或平卧位、静脉淤血以及高血压等相当敏感。内皮素-3可由多种器官的多种细胞产生,也包括内皮细胞。Montani 等研究发现在肺动脉高压患者,ET-1/ET-3比率增加,而血浆ET-3水平降低。ET-1/ET-3比率与右房压正相关,与静脉氧饱和度及6分钟步行距离负相关。表明ET-1/ET-3比率可能是肺动脉高压的一种新的预后因子。然而,因内皮素-1测定的难度,目前该指标尚无法真正的应用于临床。 
   5. 5-羟色胺(5-HT)
   5-羟色胺是一种血管活性物质,由小肠嗜铬细胞合成。血小板中储存激活态的5-羟色胺,并由血管内皮细胞清除。在临床环境下,血浆5-羟色胺增加可能是血小板激活或内皮清除能力降低的结果。有研究表明无论在动物实验或是临床试验中均显示出伴随着肺动脉高压形成,循环血中5-羟色胺的水平升高。MacLean等研究发现,5-羟色胺能刺激肺动脉平滑肌细胞增殖、肺动脉收缩和局部微血栓的形成。此外,Hironaka等研究发现给予5-羟色胺受体拮抗剂沙格雷酯能延缓大鼠肺动脉高压的形成并延长生存周期。5-羟色胺在治疗中的作用也强调了它作为一种生物标记物的重要性。
   6. 超氧化物歧化酶(SOD)
   SOD为自由基清除剂,它广泛存在于生物体的各种组织中。Redout 等在应用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型的研究中发现,肺动脉高压导致的右心衰中来源于NADPH氧化酶和线粒体的活性氧产生明显增多。线粒体SOD-1 mRNA和SOD-2 mRNA的水平均降低,并用免疫组化验证了氧化应激的存在。Archer 等于2010年发表在Circulation 上一篇研究中应用肺动脉高压鼠模型发现线粒体SOD-2甲基化可能是肺动脉高压的一种潜在的后天机制。SOD-2可继发性下调受损的H2O2介导的氧化还原信号、激活HIF-a 并形成凋亡依赖状态,重要的是在体内进行SOD-模仿治疗抑制了肺动脉高压的进展。并经体外研究还发现增加SOD-2可恢复线粒体的功能、抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖及促进其凋亡。这些研究表明SOD-2在肺动脉高压的治疗中可能有强大的作用,可能具有潜在的诊断价值。
   7. 红细胞体积分布宽度(RDW)
   红细胞体积分布宽度是反映外周血红细胞体积异质性的参数,在常规的血常规检测中均有此项。红细胞体积分布宽度的增加通常与无效的红细胞生成或溶血有关,但已有报道称其与心血管疾病及非心血管疾病状态的不良预后有关。红细胞体积分布宽度与心衰的不良预后间的具体机制尚不清楚,有学者认为红细胞体积分布宽度的增加可能反应了机体的一种炎症状态。Hampole 等在2009年发表在美国心脏病杂志上的一篇研究中对162例肺动脉高压患者进行回顾性分析发现红细胞体积分布宽度与肺动脉高压严重程度有关,后经多因素分析发现红细胞体积分布宽度是肺动脉高压患者死亡的独立的危险因素,而且相对于NT-proBNP是更好的预后指标。因红细胞体积分布宽度为全血计数的常规指标之一,作者认为采用红细胞体积分布宽度来反映疾病的严重程度可能会是一个比NT-proBNP有更好的成本效益的新指标。同时也认为红细胞体积分布宽度是一种潜在的炎症标记物。
   8. 低血钠
   低血钠是左心衰竭加重的一个重要指标,已有研究表明它是一个反映左心衰不良结局的一个独立预测因子。Fora等进行的一项前瞻性队列研究中,分析了40例肺动脉高压患者右心功能与血清钠离子浓度的关系。发现低钠血症患者(Na≤136mEq/L)心衰的症状较血钠正常者严重,且住院率明显的要高。经生存分析发现,无论是1年还是2年,低钠血症者存活率均明显的低于血钠正常者(P<0.001)。因此认为在肺动脉高压患者中,低钠血症与右心功能恶化及低的生存率显著相关,其具体机制尚不明确。作者认为可能是右心功能的恶化引起神经激素激活的结果。因电解质检测为常规检查,且容易评估,故低血钠可能是肺动脉高压患者疾病变化一个有效的、独立的生物标记物。
   9. 高密度脂蛋白
   众所周知,高密度脂蛋白降低与心血管疾病的不良预后有关。然而,高密度脂蛋白降低也与肺动脉高压高死亡率及疾病的恶化有关。Heresi 等进行的研究中,对69例肺动脉高压患者测定其血浆高密度脂蛋白浓度,发现与对照组相比,肺动脉高压患者高密度脂蛋白水平明显低于对照组,并且疾病的恶化及死亡率均较严重。而这种联系似乎与其他的心血管危险因素如糖尿病、肥胖等因素是独立的,研究数据提示肺动脉高压患者的高密度脂蛋白水平比冠心病、高血压、糖尿病等高危患者要更低。作者认为高密度脂蛋白与肺动脉高压临床结果的关系表明高密度脂蛋白在肺血管性疾病的形成及进展中可能有着重要的作用。
   10. 其他标记物
   小RNA(miRNA)作为对基因进行转录后调控的非编码RNA(21-23个核苷酸)现在被认为是基因表达的重要调控因子参与到多种生理和病理过程中。一些研究目前已在探讨血中miRNA的表达可能用于检测肺动脉高压疾病的进展并协助诊断。Caruso等用鼠肺动脉高压模型研究发现在给予野百合碱注射后,miR-21选择性并持续性的下调,在特发性肺动脉高压患者的血样中同样发现miR-21表达下调。这些结果表明miR-21的突然丢失与野百合碱作用的肺组织的血管重构有关。这些现象提示miR-21可能在不同类型的肺动脉高压中有不同作用,miR-21的调节在疾病的预防中有潜在作用。
   血管紧张素转换酶(ACE)基因型DD在严重的特发性肺动脉高压中表达较多。胶原疾病相关的肺动脉高压患者与正常者相比血清ACE活性的增加,但是两组间测得值间有很大的重叠,表明很难获得临床有用的阈值范围。
   血管性血友病因子、血浆酶-α2抑制剂复合物、凝血调节蛋白等在肺动脉高压患者或动物模型中已有相应的研究,但还需要更多的临床研究来评价它们的实际应用效果。
   11. 小结
   肺动脉高压患者循环血中有多种生物标记物,它们的临床意义及应用价值正在逐步的研究和认识中,有较好的应用前景。在2009年欧洲心脏病学会公布的肺动脉高压诊断和治疗指南中,已将脑钠肽和脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)、血尿酸和肌钙蛋白(cTnT)作为肺动脉高压疗效和预后评估的生物学标记物。如前所述的各种生物标记物,各有其特点,但都不是肺动脉高压的特异性标记物,很多都在疾病的终末期才有明显的变化,且因很多研究纳入的患者例数少,因此不能单独仅观察一两个指标来判断病情,最好联合多种标记物的结果并结合临床表现以及影像学等检查综合判断。相信在肺动脉高压临床研究与基础研究的共同努力以及检测手段的不断提升下,将会为肺动脉高压的诊断,治疗及预后的评估提供更多便利。

    2012/5/7 9:56:04     访问数:1235
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