肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂对心房颤动患者心房解剖及电重构的影响

作者:徐延敏[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常,发病率呈增高趋势,可导致脑卒中和心力衰竭。随着房颤发作的持续,心房电生理特征和结构发生一系列改变即心房电重构和结构重构,心房重构是房颤发生和维持的主要机制。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在调节心血管活动中起重要作用,参与许多病理生理过程。近几年的研究显示RAAS参与房颤心房的解剖及电的重构[1],血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)使心肌梗死、心室功能不全患者房颤的发生率下降、减少射频消融后房颤的复发、减少致命性心律失常引起的猝死。我们对RAAS在房颤心房重构中的作用进行综述。

1   RAAS与心房重构

  血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS的主要活性肽, 其生物学作用通过AngⅡ1型受体(AT1 )和2型受体(AT2 )介导。AngⅡ主要生物效应为缩血管、增强心肌收缩力、刺激醛固酮分泌,是促进心房扩大、心房肌细胞肥大和心房纤维化及心房肌动作电位时间和心房有效不应期(AERP)缩短的重要因素。大多数房颤患者伴有临床或亚临床的心血管疾病,导致心脏压力和容量负荷的改变,并诱发心房RAAS的激活,增加局部AngⅡ水平。研究显示房颤患者心房组织血管紧张素转换酶(ACE)水平是窦性心律者的3倍[2]。越来越多的证据表明RAAS在房颤的发生和维持中发挥着重要作用,并影响心房的重构[3-5]。Touyz等[6]研究显示,小鼠心脏AngⅡ可增加心房肌和心室肌内的Ca2+ 浓度,且此作用对心房肌更明显,原因为心房肌AngⅡ受体密度高于心室肌。

  李为民等[7]研究也显示房颤时心房RAAS被显著激活,AngⅡ含量增加,AngⅡ通过激活L型Ca2+通道和蛋白激酶C途径增加细胞外Ca2+摄取和肌浆网Ca2+释放,明显增加细胞内Ca2+的浓度,最终引起细胞内Ca2+超负荷,此是房颤电重构的重要机制。房颤时心房局部ACE活性升高,AngⅡ生成增加,AngⅡ激活细胞外信号调节激酶-丝裂原活化的蛋白激酶(ERK-MAPK)级联瀑布反应,刺激胶原蛋白合成,导致心房间质纤维化[8]。Goette等[2]研究显示,房颤患者ACE浓度与ERK1/ERK2活化量成正比,且激活的ERK1/ERK2在ACEI治疗后表达水平下降;持续性房颤与阵发性房颤患者ERKl/ERK2的活化量差异无统计学意义,显示心房纤维化在早期房颤中已经存在。另外房颤时RAAS激活,心房局部增加的AngⅡ能够通过AT1 和AT2 直接引起心房肌细胞凋亡,AngⅡ还能够促进核因子-κB(NF-κB)表达,活化的NF-κB在p53介导的细胞凋亡中发挥重要作用。

2   RAAS阻断剂与心房重构

  Kaprielian等[9]研究显示,静脉注射AngⅡ增加心房压力及缩短AERP,使房颤易于发生和维持,经ACEI或ARB药物治疗后,快速心房刺激不改变心房压力及AERP不因快速刺激而缩短。 Nakashima等[10]将24只犬随机分为生理盐水组(n=8)、AngⅡ组(n=5)、卡托普利组(n=6)和坎地沙坦组(n=5);起搏前给予相应的药物干预,然后快速心房起搏并持续3 h,分别测量起搏前、起搏期间和起搏后的AERP,结果显示AngⅡ组和生理盐水组AERP在快速起搏期间较起搏前缩短,卡托普利组和坎地沙坦组AERP缩短均被完全抑制,表明RAAS阻断剂抑制了心房的急性电重构。RAAS阻断剂阻止心房电重构通过减轻心房压力、调节心房不应期、干扰离子流、降低交感神经张力、稳定电解质浓度等途径实现。另外,RAAS阻断剂通过阻断AngⅡ介导的心房间质纤维化的信号转导通路,延缓或逆转房颤心房结构重构,预防房颤的发生。Li等[11]采用快速起搏诱发犬心衰制造房颤模型,显示心房局部传导减慢、间质纤维化、心房局部AngⅡ水平和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)表达增加,但依那普利组上述表现不明显且减少诱发房颤持续时间,肼屈嗪和硝酸酯类药物组改善左心室和左心房压力等血流动力学参数,但不能延缓心房间质纤维化。Shi等[12]研究也显示依那普利能缩短实验性心衰犬房颤的持续时间, Kumagai等[13]在研究快速心房起搏5周犬心房结构重构时发现,与对照组相比,坎地沙坦组心房纤维化少,房颤的持续时间也明显缩短。群多普利心脏评估试验(TRACE)研究了1577例心肌梗死后窦性心律的患者,分别接受群多普利及安慰剂治疗,随访2~4年,群多普利组患者房颤的发生率比安慰剂组降低了55%[14]。左心室功能不全研究(SOLVD)回顾性分析了374例无房颤的左心室功能不全患者,分别接受依那普利及安慰剂治疗,依那普利组发生房颤患者(5.4%)仍远少于安慰剂组(24%)[15]。氯沙坦高血压患者生存研究(LIFE)结果显示氯沙坦与阿替洛尔相比,在血压下降相似的情况下,减少高血压伴左心室肥厚患者新发房颤的发生率,4298例服用氯沙坦治疗,4182例服用阿替洛尔治疗,平均随访4.8年,氯沙坦组150例新发房颤,阿替洛尔组221例新发房颤,氯沙坦治疗组与阿替洛尔组比较新发房颤下降33%[16]。 此外,研究也表明ACEI或ARBs也能降低射频消融术后房颤的发生率,Anne等[17]研究114例心房扑动(房扑)消融术后的患者,显示消融前服用ACEI或ARBs的患者房颤发生率降低(RR=0.62,P=0.04),在术前有房颤的患者相对危险度下降更明显(RR=0.30,P<0.01),表明ACEI及ARBs可预防射频消融术后房颤的复发。

  研究显示胺碘酮加用ACEI或ARBs能更有效地预防电转复后房颤的复发,包括立即复发(转复后1 h内复发)和亚急性复发(转复后1个月内复发)[18-19]。Ueng等[18]对145例持续性房颤患者行电复律,与单用胺碘酮相比,胺碘酮加用依那普利组房颤复发率显著降低(RR=0.37),房颤复发的时间也显著延迟,直流电复律的成功率显著高于对照组,并有利于持续性房颤电转复后窦性心律的长期维持,转复后2 min内的房性期前收缩(房早)发生率较未用者明显减少,胺碘酮加依那普利组患者房颤立即复发有减少的趋势(4.3%比14.7%,P=0.067),房颤复发的风险下降60%。Madrid等[19]对发作时间>7 d的154例持续性房颤患者行电转复,一组服用胺碘酮400 mg/d,另一组在服用相同剂量胺碘酮的同时加服依贝沙坦150 mg/d,电复律前3个星期开始服药,电转复后平均随访254 d,两组患者的窦性心律维持率分别为55.91% 、79.52%,两个月随访时,两组患者的窦性心律维持率为63.16%、84.79%,加用依贝沙坦使房颤的复发率下降了81% 。Zaman等[20]观察47例持续性房颤患者,电转复前24例服用ACEI,23例用其他药物,随访1年,结果显示ACEI组窦性心律维持率高、很少再需电复律,即使需要电复律,平均电转复的能量也较未服用ACEI者小\[(203.0±11.7)J 比 (271±10.4)J,P<0.01]。缬沙坦预防房颤复发(GISSI-AF)前瞻性、随机、双盲试验,入选患者为房颤合并心血管疾病,分组前2周内成功复律,共1442例患者,房颤为主要研究终点,随访1年[21]。随机分为缬沙坦组(n =772)接受缬沙坦320 mg 1次/d,安慰剂组(n=720)。缬沙坦组再发房颤为51.4%,安慰剂组为52.1%(P=0.73,OR:0.97,96% CI:0.83~1.14);缬沙坦组再发>1次房颤的比例为26.9%,安慰剂组为27.9%(P=0.34,OR:0.89,99% CI:0.64~1.23)。结果表明使用缬沙坦并不能减少房颤的复发率以及多次复发率。GISSI-AF 随访时间只有1年,LIFE,坎地沙坦对慢性心力衰竭患者发病率和死亡率的影响(CHARM),缬沙坦抗高血压长期应用评价(VALUE)等大型试验都超过3年。而ARBs作用于心房重构的效果可能不止1年。一些ARBs预防房颤复发的试验,患者都接受了胺碘酮治疗,在GISSI-AF中,只有35%患者接受胺碘酮的治疗,并且胺碘酮治疗的初始化时间没有报道。由于胺碘酮的长半衰期、药理作用的推迟以及胺碘酮和缬沙坦的协同作用等因素可能影响最终的结果。在GISSI-AF中只有8%的患者有心衰或者左心室收缩功能障碍。以前的研究结果显示ARBs对于合并左心室功能不全或者左心室肥大的患者更容易获益。因而这个结果不能推广到心衰或者心室收缩功能不全的患者[22]。GISSI-AF为房颤二级预防的研究,如果在发生心律失常更早的阶段就开始使用ARBs,对于心肌电重构和结构重构的逆转更有利,因而ARBs对于房颤的一级预防可能有效。

3  临床研究与荟萃分析

  临床研究证实,RAAS阻断剂对防止房颤发生或预防复发有显著作用。 Pedersen等[14]进行的TRACE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,首次研究了对急性心肌梗死后左心室功能障碍患者房颤发生率的影响,随机接受群多普利或安慰剂治疗,随访2~4年,群多普利组患者房颤的发生率比安慰剂组降低了55%。Madrid等[19]研究厄贝沙坦对房颤持续7 d以上患者行电转复后维持窦性心律的影响,随访2个月后厄贝沙坦加胺碘酮组和胺碘酮组维持窦性心律的概率分别为84.79% 和63.16%(P=0.008),并且厄贝沙坦加胺碘酮组房颤复发的时间也延长。Ducharme等[23]对心衰、高血压或心肌梗死后患者使用RAAS抑制剂治疗的荟萃分析显示,ACEI和ARB使患者初发房颤事件的危险减少18%,在心衰患者中效果最为显著,可以使初发房颤事件的危险减少43%。LIFE研究中[24],9193例合并左心室肥厚的高血压患者分别用氯沙坦或阿替洛尔治疗,经4.8年随访发现除氯沙坦显著降低联合终点(心血管死亡、卒中、心肌梗死)发生外,对脑卒中发生的降低尤为显著,氯沙坦组新发房颤者较阿替洛尔组显著减少(8.2/1000人年与11.7/1000人年,P<0.001),而两组在基线条件及血压降低等方面差异无统计学意义。在缬沙坦(valsartan)治疗心衰的研究中(Val-HeFT),5010例Ⅱ~Ⅳ级心衰患者,分别用缬沙坦与安慰剂对照治疗,经平均2.5年随访,缬沙坦组病死率和病残率联合终点危险较安慰剂组降低, ARB组房颤发生率较安慰剂组降低35%,分别为5.27%及7.86%(P=0.0002)[25]。Kalus等[5]的荟萃分析显示,ACEI和(或)ARB组患者房颤新发率(3.9%,295/7479)明显低于对照组(6.6%,482/7347,P<0.001)。

  AngⅡ对心房电重构和结构重构起重要作用,AngⅡ增加心肌细胞内钙超负荷,AngⅡ刺激成纤维细胞的胶原合成及降低胶原酶活性,导致心房肌纤维化,心房内传导延缓,心房电活动的异质性增加,这正是房颤心房肌发生电重构和解剖重构的重要机制。RAAS阻断剂预防心房肌细胞内钙超负荷,减少心房持续高频电激动后心肌有效不应期的持续缩短,保持了正常的不应期频率适应性,有效地抑制心房纤维化,从而减少房颤复发。RAAS阻断剂对于预防房颤有潜在的作用,随着研究深入,RAAS阻断剂治疗谱不断扩阔,这无疑是治疗心律失常又一亮点。

参考文献

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    2012/4/26 15:49:45     访问数:888
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2013/7/8 18:08:24
张永华:很好,学习了。
2012/5/7 22:51:43
邱伟林:从源头上治疗和预防房颤,便患者获益更大。
2012/4/27 17:31:00
梁治中:verygood
2012/4/27 10:38:49
严国胜:很好。学习了。
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