高尿酸血症的发病机制与分型诊断

高尿酸血症(hyperuricemia)是指人体血液中溶解的尿酸盐浓度升高超出正常水平,临床可表现为相关的病理生理变化。大部分高尿酸血症可无临床症状,部分患者有痛风性关节炎反复发作。近年流行病学研究显示,高尿酸血症与高血压、冠心病、心功能不全等心血管疾病和不良事件发生密切相关,成为重要的心血管疾病独立危险因素。

1  尿酸的生理代谢

  尿酸是嘌呤代谢的终产物,嘌呤核苷酸是尿酸生成环节中最重要的中间产物。尿酸代谢中的嘌呤核苷酸有鸟嘌呤核苷酸、次黄嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸。目前已知嘌呤核苷酸的来源有两个:一是体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子物质经酶作用一步步合成;二是由核酸分解而来。在由嘌呤核苷酸代谢形成尿酸的环节中涉及多种酶的作用,较为重要的是磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP) 、次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)、次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO)、氨基磷酸核糖转换酶(APRT)等,其中PRPP、 HGPRT、XO是尿酸代谢最重要的3种酶。体内正常的尿酸生成有赖于酶的功能活性正常,任何先天性或获得性酶功能异常(亢进或缺陷)均可能导致高尿酸血症。

  健康人血尿酸水平处于动态平衡状态。维持稳定的尿酸水平涉及尿酸生成(内源性)、吸收(外源性)和排泄、分解过程之间的平衡。同位素示踪研究显示,健康人每天产生尿酸约750 mg,其中约80%为内源性生成,20%由富含嘌呤物质的食物中核苷酸产生(吸收);体内尿酸池平均约1200 mg,其中约60%参与代谢。正常每天排出尿酸约500~1000 mg,其中约2/3经肾脏排泄,1/3在肠道内经细菌分解排出。

  在上述尿酸代谢过程的各环节中,导致血尿酸水平升高的主要机制是生成增多和排出减少。进食富含嘌呤物质的食物可能诱发痛风发作,但几乎不会导致高尿酸血症,大多数尿酸生成过多为内源性;由于人类在进化过程中基因变异失去了尿酸酶,因此并不存在尿酸分解不足引起高尿酸血症的类型。研究表明,调节嘌呤核苷酸代谢形成尿酸的各种酶功能异常导致的尿酸生成过多仅占高尿酸血症成因的10%。因而,大部分(约占90%)高尿酸血症的病因是由于尿酸肾脏排泄不足所致,也有一部分为混合型。

2  高尿酸血症的诊断标准

  健康人血液循环中的尿酸几乎全部以尿酸盐形式存在,且参考值波动范围较小,我国流行病学的资料显示男性平均为351.1 μmol/L(5.9 mg/dl),女性为273.7 μmol/L(4.6 mg/dl)[1-2]。人群平均尿酸水平随经济社会发展和生活方式变化有逐渐增高趋势。通常将正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>416.5 μmol/L(7.0 mg/dl)、女性>357.0 μmol/L(6.0 mg/dl)定义为高尿酸血症。临床表现主要为无症状高尿酸血症,少部分患者有痛风发作。

3  高尿酸血症的分型诊断

  临床上根据尿酸生成与排泄状况将高尿酸血症分为排泄不良型、生成过多型和混合型。实验室根据血和尿尿酸水平计算出尿酸清除率(尿酸清除率=尿尿酸×每分钟尿量/血尿酸),依据尿酸排泄和清除率确定高尿酸血症的类型。尿酸排泄不良型:尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1,尿酸清除率<6.2ml/min;尿酸生成过多型:尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1,尿酸清除率≥6.2ml/min;混合型:尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1,尿酸清除率<6.2ml/min。排除肌酐水平的影响,可根据尿酸清除率/肌酐清除率比值分类:>10%为生成过多型,<5%为排泄不良型,5%~10%为混合型。

3.1 尿酸排泄不良

  约占高尿酸血症的90%。肾脏排泄尿酸盐的过程较为复杂,涉及肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌等诸多步骤。尿酸盐通过肾小球自由滤过,但滤过量的98%~100%在近端肾小管起始部(S1段)被主动重吸收(分泌前重吸收);进入近端小管曲部(S2段)时主动重吸收减少,分泌到小管腔中的尿酸量逐渐增多,可达重吸收量的50%;到达近端小管直部(S3段)时尿酸盐被再次重吸收(分泌后重吸收),可达分泌量的40%~44%;最终仅有6%~12%经肾小球滤过的尿酸随尿液排出体外。任何原因引起肾小球滤过减少,肾小管对尿酸盐重吸收增加,或肾小管排泌尿酸盐减少时,均可引起尿酸排泄减少,从而导致高尿酸血症。临床上可能引起尿酸排泄减少的疾病或因素包括特发性、慢性肾功能不全、酸碱代谢失衡(常见的有乳酸酸中毒、糖尿病酮症或饥饿性酮症)、内分泌疾病(如甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症等)、理化因素(如酒精中毒、铍或铅中毒)以及药物影响等。影响尿酸排泄的常用药物包括水杨酸盐(>2 g/d)、利尿剂、左旋多巴、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸和环孢素等。

  近年研究发现,肾小管吸收和分泌尿酸受特异性调控机制的影响。最主要的尿酸转运蛋白URAT1由SLC22A12编码,是离子转运家族SLC22的一员,由555个氨基组成,主导肾小管内尿酸/阴离子交换,是肾小管重吸收尿酸的主要机制,对调节血尿酸水平发挥重要作用。URAT1存在于肾脏近曲小管上皮细胞顶侧膜(apical membrane),肾小管腔内的尿酸经URAT1的转运进入肾小管上皮细胞,并在其他转运蛋白的作用下穿过基底膜进入血液循环,并将阴离子交换入肾小管腔以维持肾小管内电解质平衡,由此完成尿酸的重吸收过程[3]。URAT1的作用可受促尿酸排泄和抗尿酸排泄药物的影响。URAT1对尿酸的转运受细胞内乳酸水平驱动,钠离子/乳酸协同转运蛋白slc5a8和slc5a12可引起细胞内乳酸聚积,对URAT1的作用有重要影响。具有类似作用的尿酸转运蛋白还有OAT1(SLC22A6)及OAT3(SLC22A8)等。新近的研究显示近曲小管阴离子转运蛋白OAT4对尿酸的调节作用与噻嗪类利尿剂导致的高尿酸血症有关。肾小管上皮细胞膜上的多种尿酸转运蛋白构成了多分子复合物“转运体”,对调节血尿酸水平起到关键作用,其功能失调将直接影响血尿酸水平[4-5]

  在新近的动物实验研究中发现与肾小管尿酸分泌相关的转运蛋白主要是OATv1,为电压依赖性阴离子外向转运体,是肾小管上皮细胞顶膜SLC17谷氨酸转运蛋白家族的成员,在动物实验中显示其为肾小管尿酸分泌的主要调节机制。人体研究显示,肾小管顶膜阴离子转运蛋白MRP4与尿酸分泌直接相关,其作用特征为ATP依赖性单向转运泵,可将尿酸分泌至肾小管腔[3]。其他与尿酸肾脏排出相关的转运蛋白还包括Tamm-Horsfall蛋白(THP)、尿酸转运蛋白(UAT)等。上述尿酸吸收分泌调节机制异常或外部因素的影响(如药物)可引起尿酸重吸收增多或分泌不足而导致高尿酸血症。

3.2 尿酸生成过多

  仅占高尿酸血症的10%。摄食过多富含嘌呤的食物可能增加尿酸生成,但其影响非常有限,其临床意义在于可能成为痛风发作的诱因。大多数尿酸生成过多系内源性。由于内源性尿酸生成环节复杂且涉及多种重要的酶,任何一个代谢环节异常均可导致尿酸生成增多。

  嘌呤核苷酸是生成尿酸的重要中间产物,前者在多种重要酶的催化下逐步转变为尿酸。PPRP、HGPRT、XO和APRT功能异常是导致尿酸生成过多的主要原因。有几种可能机制使嘌呤合成增加:(1)PRPP合成酶的量或活性增强,或对嘌呤核苷的反馈抑制敏感性降低,底物PRPP或(和)谷胺酰胺增多;(2)嘌呤合成的限速酶APRT活性增强;(3)HGPRT缺乏或活性减弱,使得PRPP消耗减少,积聚增加而使嘌呤合成加速和尿酸生成增多;(4)XO活性增强等。上述酶功能异常常见于某些遗传性疾病,如X伴性遗传性疾病,Lesch-Nyhan综合征、Kelly-Seegmiller综合征等。

  血液系统疾病如淋巴或骨髓增殖性疾病、红细胞增多症、溶血性疾病,银屑病、Paget病、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型糖原累积病、横纹肌溶解、剧烈运动、饮酒等均可使内源性尿酸生成增加。

3.3 混合型

  部分高尿酸血症的成因与尿酸内源性生成过多和肾脏排泄减少均有关,为混合型高尿酸血症。临床可见于葡萄糖-6-磷酸酶缺陷、果糖-1-磷酸醛缩酶缺陷的患者以及饮酒、休克等状况。这类患者除酶缺陷导致尿酸合成增多外,常合并乳酸酸中毒或肾小管酸中毒,从而减少肾小管对尿酸的分泌。

4 无症状高尿酸血症

  流行病学研究显示人群中血尿酸水平高低与年龄、性别均有关系[1-2]。儿童期男女血尿酸水平几无差异,成年期男性较女性持续高约59.5 μmol/L(1 mg/dl),妇女绝经期后两性又趋接近。因而临床上可见男性接近成年后即可发生高尿酸血症,而女性通常发生于绝经期后。大部分高尿酸血症可无症状,称为无症状高尿酸血症,仅10%左右的高尿酸血症患者临床上表现为痛风。而不少痛风患者的血尿酸水平亦无明显增高。我国人群无症状高尿酸血症的发生率随社会经济发展和生活水平提高呈明显增加趋势,与心血管疾病的主要危险因素高血压、糖尿病和血脂异常有着极其相似的流行病学特征。

参考文献

[1]方圻,游岚,林其燧,等. 中国正常人血尿酸调查及其与血脂的关系.中华内科杂志,1983,22:434-438.

[2]杜蕙,陈顺乐,王元,等. 上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查.中华风湿病学杂志,1998,2:75-78.

[3]Hediger MA,Johnson RJ, Miyazaki H, et al. Molecular physiology of urate transport. Physiology,2005,20: 125-133.

[4]Kanai Y. Molecular mechanisms of urate transport in renal tubules: localization and function of urate transporters. Nippon Rinsho, 2008,66:659-666.

[5]Nakamura T. Historical review of gout and hyperuricemia investigations. Nippon Rinsho,2008, 66: 624-635.


    2012/4/16 18:13:33     访问数:2496
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2013/8/7 9:01:50
李建民:谢谢,增长了许多知识。
2013/7/5 10:56:41
崔随福:verygood
2012/4/18 15:46:09
张永华:学习了
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