临床实践中阿托伐他汀序贯治疗使择期经皮冠脉介入患者获益

【摘要】目的:探讨真实临床实践中,阿托伐他汀序贯治疗冠状动脉介入术[(PCI术)前24小时内给予阿托伐他汀80mg,PCI后给予阿托伐他汀每天40mg,使用1个月]对择期冠脉介入患者的有效性和安全性。方法:328名接受择期PCI术患者分为阿托伐他汀序贯治疗组(ST组,n=127)或常规治疗组(RT组,n=201)。主要终点为围手术期心肌梗死[定义为CKMB大于正常上限值(ULN)3倍]。次级终点为30天主要不良心脏事件(MACE)(复合终点,包括全因死亡,心肌梗死,靶病变血运重建)。谷丙转氨酶(GPT)≥3倍ULN作为安全性终点。结果:患者无失访。ST组、RT组围手术期心肌梗死发生率分别为8.7%和17.9%(OR,0.435,95%CI:0.231-0.925,P=0.027),出现GPT≥3倍ULN分别有5例(3.94%)和1例(0.5%)(P=0.034)。结论:在择期PCI患者中,阿托伐他汀序贯治疗减少围手术期心肌梗死及30天MACE。

引言

   经皮冠状动脉介入术(PCI术)患者中大约10%-40%发生心肌损伤(CKMB升高)[1],这主要不良心脏事件(MACE)增加与有关[9,10]。大量证据表明,急性冠脉综合征(ACS)患者行PCI前给予大剂量他汀可以降低围手术期心肌损伤及MACE的发生[2-4]。然而,在行择期PCI术患者,特别是慢性稳定型心绞痛患者,这种上游给予他汀的作用仍存在争议[5-8]。在此,我们探讨,在实际临床实践中,阿托伐他汀序贯治疗(PCI术前24小时内给予阿托伐他汀80mg,PCI术后给予阿托伐他汀每天40mg,使用1个月)应用于行择期PCI患者的有效性及安全性。

方法

1.入选病例及分组

   入选从2009年3月到2010年3月住院患者。纳入标准:适合行PCI术的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及无症状心绞痛(包括运动负荷试验及多巴酚丁胺负荷超声心动图试验结果异常或冠脉CTA提示管腔内径狭窄病变大于50%)。排除标准:1个月内发生的ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死,需要急诊造影的不稳定型心绞痛;术前谷丙转氨酶(GPT)异常者,阿托伐他汀禁忌,基线CKMB和/或cTnI异常。纳入患者分为序贯治疗组(sequential therapy,ST组)和常规治疗组(routine therapy,RT组)。根据患者选择结合医生建议给予阿托伐他汀序贯治疗(PCI前24小时内80mg,此后1个月每天40mg,之后每天20mg长期服用);RT组给予每天20mg阿托伐他汀。

2.PCI操作

   所有患者PCI术前给予200mg阿司匹林及负荷量300mg氯吡格雷,并予静脉普通肝素(80-100U/Kg)维持活化凝血时间250-350秒。根据情况使用糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体阻断剂。根据临床指南指征植入支架。血管开放、TIMI血流3级及残余狭窄<20%视为介入成功。

3.围手术期处理及随访

PCI术后长期给予每天100mg阿司匹林、氯吡格雷75mg,至少12个月。他汀按前述给药。PCI术前及后24小时检测CKMB。若患者出现心肌缺血症状或体征,增加检测CKMB次数。PCI术前及PCI术1周时检测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、GPT、超敏C反应蛋白(hsCRP)。CKMB及GPT正常上限值(ULN)分别≤25IU/L及40IU/L。hsCRP值≥7.0mg/L视为升高。这些血清标志物使用放射免疫法测定。主要终点为围手术期心肌梗死,定义为CKMB>3倍ULN。次级终点为30天复合终点,包括全因死亡,心肌梗死,靶病变血运重建。GPT升高≥3倍ULN视为安全性终点。

4.统计分析

连续变量表达为均数 ±标准差、中位数或四分位数。组间差异使用非配对Student’t检验,变量非正态分布时采用Mann-Whitney U检验。分类变量采用计数及百分数表达,使用卡方检验。PCI术后CK-MB >3倍ULN独立预测因子采用多变量回归模型。下列变量纳入模型:年龄大于65岁,阿托伐他汀序贯治疗,糖尿病,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),β阻滞剂,复杂病变(B2/C),不稳定心绞痛,HsCPR≥7.0mg/L。双侧P<0.05认为有统计学差异。

结果

1.基线特征

328名患者纳入研究:RT组201名,ST组127名。大约1/3患者之前未服用过他汀。临床特征无显著差异,但ST组有糖尿病患者更多的趋势(表 1)。ST组及RT组球囊扩张比例分别为71.7%及65.2%(P=0.222)。极少数患者接受GPIIb/IIIa受体拮抗剂(ST组3.1%,RT组3.5%,P=1.000),均为发生造影并发症时的补救性给药。两组其它造影及操作特征相似(表 2)。

2.生化标志物

两组基线LDL相似。PCI术后两组LDL均下降,但无显著差异。ST组及RT组基线hsCRP分别为2.78(1.70,7.62)mg/L及2.49(1.53, 7.58) mg/L(P=0.703),各有31名及67名患者hsCRP升高(24.4% vs 33.3%,P=0.085)。PCI术后1周,ST组hsCRP低于RT组。ST组下降幅度(△hsCRP)[1.07(0.66,3.17)mg/L]大于RT组[0.54(0.33,1.47)mg/L](P=0.007)(表 3)。而且,ST组及RT组平均hsCRP分别下降43.4%及25.2%。

3.终点事件

主要终点事件:ST组及RT组围手术期心肌梗死发生率分别为8.7%及17.9%(OR 0.435,95%CI 0.212-0.889,P=0.020)。亚组分析显示,高hsCRP时ST组围手术期心肌梗死发生率明显低于RT组(3.2% vs 19.4%,P=0.034),而低hsCRP时两组无显著差异(10.4% vs 17.2%,P=0.150)。相似地,两组间不稳定型心绞痛亚组围手术期心肌梗死发生率存在显著差异(ST组5.1% vs RT组21.3%,P=0.042),而稳定型心绞痛或无症状心绞痛亚组无差异(ST组10.2% vs RT组16.4%,P=0.189)(图 1)。

3.1次要终点:除了心肌梗死,ST组1例死于恶性室性心律失常,RT组1例死于由于急性血栓形成接受二次PCI。ST组MACE的发生显著低于RT组(OR 0.435,95%CI 0.231-0.925,P=0.027)。

3.2安全性终点:ST组及RT组分别5例及1例GPT≥3倍ULN(3.94% vs 0.5%,P=0.034)。这些患者停用阿托伐他汀7-10天和/或接受降低转氨酶治疗,没有病例出现肌溶解或其它严重不良反应。

4.围手术期心肌梗死的预测

   使用多因素logistic回归进一步评估围手术期心肌梗死的可能预测因素。独立因素是年龄>65岁(OR=3.402,95%CI 1.398-8.278,P=0.007)及阿托伐他汀序贯治疗(OR=0.399,95%CI 0.192-0.829,P=0.014)(表4)。初始分析包含基线高hsCRP,显示阿托伐他汀序贯治疗与基线hsCRP水平之间存在相互作用(F=4.661,P=0.032)。因此,最终模型排除了基线高hsCRP这一变量。然而,对于未接受阿托伐化汀序贯治疗的患者,高hsCRP水平是围手术期心肌梗死的独立预测因素(OR=3.622,95%CI 1.720-7.628,P<0.001)。

本研究发现,对于行择期PCI术的患者,阿托伐他汀序贯治疗具有心脏保护作用,围手术期心肌损伤或梗死及30天MACE显著降低。

迄今,有多种他汀治疗策略用于降低围手术期心肌损伤。ARMYDA-1研究显示,择期PCI术前每天40mg阿托伐他汀治疗7天,与安慰剂组比较,降低围手术期心肌梗死13%[5]。Briguori等的Naples II研究中,择期PCI术前24小时内单次高剂量80mg负荷量阿托伐他汀可以降低围手术期心肌梗死发生率(阿托伐他汀组9.5% vs 对照组15.8%,P=0.014)[8]。ARMYDA-RECAPETURE研究显示,对于接受长期他汀治疗的患者,与安慰剂比较,预先给予阿托伐他汀(PCI术前12小时80mg,接着术前40mg)降低围手术期心肌损伤(CKMB>ULN)11%(P=0.017)[6]。然而,在一个单中心保护性随机研究中,Veselka等发现,对于行择期PCI术的稳定型心绞痛患者,PCI术前2天每天80mg阿托伐他汀治疗并未提供更多的降低围手术期心肌梗死(CKMB>3倍ULN)的心脏保护作用(阿托伐他汀10% vs 对照组12%,P=0.65)[7]。这些矛盾的结果表明,有必要进一步调整当前他汀治疗策略。本研究中阿托伐他汀序贯治疗可能拓宽对他汀治疗的理解,特别是在行择期PCI术的患者。

本研究中还发现,阿托伐他汀序贯治疗后hsCRP显著下降。这可能与持续强化降脂治疗有关,其抑制PCI术机械性操作所致炎症。而且,围手术期心肌损伤降低出现在高hsCRP患者。该结果与Naples II研究结果相似[8]。他汀的心脏保护涉及多种机制(包括降低斑块脂核大小、增加胶原、动员并促进内皮祖细胞分化、抗炎等[11,12])。本研究及Naples II研究结果支持他汀早期心脏保护作用可能主要与其抗炎作用有关,这种作用独立于改变LDL-C及TG。本研究结果也表明,在未接受阿托伐他汀序贯治疗的情况下,相对于基线hsCRP低的患者,基线hsCRP高的存在更高围手术期心肌损伤。因此,高hsCRP可作为是否启动他汀序贯治疗的参考。在Naples II研究[8],hsCRP值6.5mg/L是高hsCRP的标准。本研究中,hsCRP以大约75%四份位值(7.0mg/L)作为亚组的切点。Chan等也报道,对于hsCRP≥11mg/L患者,PCI术前他汀治疗可以改善1年无MACE的存活[13]。然而,合适的切点仍未确定。

我们还采用多因素logistic回归分析择期PCI术患者围手术期心肌梗死的预测因素。结果显示,影响围手术期心肌梗死的预测因素是年龄及阿托伐他汀序贯治疗。以往研究报道了各种围手术期心肌梗死的预测因子,包括多支血管病变、急性冠脉综合征、复杂病变,等等[14]。然而,这些预测因子在接受强化他汀治疗患者中的预测价值似乎不大,原因并不清楚。已知急性冠脉综合征患者存在炎症反应[15]。相似地,对复杂病变(如严重钙化或扭曲病变)进行重复球囊扩张可能导致炎症反应[16,17]。阿托伐他汀序贯治疗的强化抗炎作用可用作上述危险因子预测价值减弱的一种解释。虽然,大量研究表明,对择期PCI术患者进行强化他汀治疗能降低围手术期心肌梗死并改善远期预后,但是否任何类型心绞痛都能从强化他汀治疗中获益呢?ARMYDA-RECAPTURE研究显示,强化他汀治疗对择期PCI术患者的获益可能主要来自不稳定型心绞痛而非稳定型心绞痛或无症状心绞痛[6]。本研究也发现阿托伐他汀序贯治疗的获益同样来自高hsCRP或不稳定型心绞痛患者。通常,不稳定型心绞痛存在不稳定斑块[18]。Inoue等的研究也表明,hsCRP可作为不稳定斑块的很好的标志物[19].结合Veselka等研究结果[7],对稳定型心绞痛或无症状心绞痛行择期PCI术患者进行强化他汀治疗可能不必要的。

他汀强化治疗的安全性是除有效性之外另一个重要问题。有报道显示,强化他汀治疗可能增加转氨酶升高的风险[20-25]。Josan等的Meta分析结果表明,与常规他汀治疗比较,转氨酶多数发后在接受他汀强化治疗的患者(0.4% vs 1.5%,OR=4.14,95%CI2.30-7.44)[26]。GPT发生在接受阿托伐他汀序贯治疗3.94%患者中,显著高于常规他汀治疗组的0.5%(P=0.034).本研究中转氨酶升高发生率高于以往相似研究,可能与临床纳入患者的临床特征差异有关。然而,也不能否认更高的转氨酶升高发生率与本研究使用剂量更高有关

本研究存在几个不足:(1)这是观察性非随机研究,难以避免隐藏的混杂影响及其它偏倚;(2)随访期间阿托伐他汀治疗的不连续性在分析中未被排除;(3)在给予阿托伐他汀前检测CKMB及GPT,此后只在一个时间点进行复查,可能遗漏一些临床事件。总之,阿托伐他汀序贯治疗可能为行择期PCI术患者提供更多益处。然而,更高的转氨酶升高发生率及获益只发生于不稳定型心绞痛或高hsCRP患者。因此,进行随机、对照、大样本量研究以进一步明确阿托伐他汀序贯治疗对行择期PCI患者(特别是对稳定型心绞痛)的有效性及安全性。

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