提升肝癌射频消融疗效的技术性措施

肝细胞癌(HCC)的现代治疗已从以手术切除为主的综合治疗演变为多学科参与、多技术应用、多阶段序贯的综合治疗。HCC的主要治疗手段包括手术、局部治疗、经动脉介入栓塞(化学)治疗(TACE/TAE)、放射治疗和药物治疗等,其中,局部治疗以其创伤小、安全性高、操作简单、费用较低等优点,逐步成为最常用的治疗方式之一,而且,射频消融(RFA)以其疗效最为确定、应用最为广泛、经验最为丰富等特点,成为了局部治疗的代表性方式。

近十多年来,RFA治疗在HCC综合治疗中的地位明显提升,在相当的程度上影响和改变了传统的HCC治疗理念。越来越多的资料显示,RFA作为与肝切除术和肝移植术齐名的三大HCC治愈性手段之一,对于小HCC(直径≤3.0cm)和中HCC(直径3.1~5.0cm),可作为首选的治疗方式;对于大HCC(直径5.1~10.0cm)甚至巨大HCC(直径≥10.1cm),如果适应证选择得当,也可获得满意的疗效。

由于我国HCC患者肝硬化背景普遍,肝功能储备差,加之肝切除术和肝移植术尚不能在广大的农村地区开展,RFA这一简单、有效的微创治疗手段无疑更适合我国国情,具有广阔的应用前景,尤其体现在我国广大农村地区。但遗憾的是,RFA在我国并未发挥到其应有价值,其原因可能是社会—心理—生物医学模式还未真正地建立,或者是技术主义作崇,亦或者是HCC治疗的现代理念尚没有成为医师们一贯的追求等等。

改变上述状况,需要规范RFA的应用,最大程度地降低癌灶残留率和并发症发生率,发挥其治愈性疗效,从而为这项技术的普及奠定基础。作者依据近几年来的循证医学证据,结合十余年的经验和体会,从外科视角,对提升RFA治疗HCC的技术性措施作系统性阐述,旨在为我国进一步推广该项技术提供规范和参考。

一、术前措施

措施1:明确癌灶部位和范围

应从RFA治疗的视角看癌灶部位,重点是测量肿瘤距肝包膜、膈肌、胆囊、左右肝管、左右门静脉支和肝静脉等重要结构的距离,并以此为基础,评估RFA的安全性和有效性。HCC的病理范围通常由主癌灶、癌周微静脉浸润(MVI)灶和卫星灶组成,晚期还可伴发门静脉癌栓和肝内外转移。应用肝切除治疗HCC时,对主癌灶周围病灶范围的考量只需要集中于切缘点或小范围的断面;肝移植时不需考虑主癌灶周围潜在的病灶范围。而RFA时,应充分利用现代影像学手段,全面、细致地了解主癌灶周围的MVI灶、卫星灶以及可能存在的门静脉受累情况,这对于获得病理性完全消融具有重要意义。

措施2:把握RFA 适应证和禁忌证

对初期考虑行RFA的患者,完成病灶部位和范围的确定后,需要对RFA的适应证进行再评估。适应证的评估,要结合患者的身体状况、癌灶特点、循证证据、团队情况和技术特长、患者意愿和家庭经济情况等,以患者在生存时间、生存质量和医疗费用三方面综合收益最大化为原则,以获得病理性完全消融为目标。具体地讲,对于小HCC,可积极地选择RFA治疗;对于中HCC,应结合患者的肝功能储备、肿瘤部位、医疗单位的技术优势和患者意愿慎重选择肝切除术、肝移植术或RFA治疗;对于大HCC,应慎重选择RFA,但如果应用得当,特别是与TACE/TAE等措施联合应用时,也可获得满意的疗效。

RFA的禁忌证应依治疗团队的专业特长、经验及技术水平而定,不能千篇一律。以外生性HCC为例,对于外科医师团队而言,这一特殊类型的HCC无疑是腹腔镜路径RFA的良好适应证,而对于非外科医师团队,则因腹腔出血、肿瘤种植之忧,应作为经皮穿刺RFA的禁忌证。总之,对于经验较丰富、技术水平高的团队,特别是外科团队而言,RFA治疗的主要禁忌证包括:肿瘤体积过大,特别是合并门脉主干、二级分支或肝静脉癌栓者;难治性凝血机制不良,出血倾向明显;难治性腹水;肿瘤与第一肝门,特别是与肝门部胆管关系密切者。

措施3:科学应用预治疗

TACE/TAE最为常用,其主要目的为降低肿瘤动脉血供,减少穿刺时出血程度;同时有利于发现CT、核磁共振(MRI)未能发现的病灶;对癌周卫星灶有一定的治疗作用。目前,对RFA前TAE/TACE的应用指征尚缺乏统一的认识,主流观点为:对于大HCC,因为病灶范围较大,血供常较丰富,且可能存在超声、CT和MRI不能显示的卫星灶或转移灶,原则上需行TAE/TACE预治疗;对于小HCC,由于病灶通常较为局限,原则上不行预治疗;而对于中HCC,则依据动脉血供的情况而定,如果动脉血供丰富,则行预治疗,否则,不行预治疗。对于TACE或TAE的选择,则主要看肝储备功能,如果肝储备功能良好,A级或B级偏上,行TACE;如果C级或B级偏下,则行TAE。

对于与左右肝管关系密切的肿瘤,为了预防胆管损伤,可考虑术前在目标胆管内置鼻胆管,RFA时经鼻胆管持续冷水灌注胆管,以保护胆管免受损伤。

措施4:合理选择RFA 路径

RFA路径共有三种:经皮穿刺路径、腹腔镜路径和开腹手术路径。经皮穿刺路径创伤最小,操作方便,最适合重复应用,费用少,患者的依从性高,而且非外科医师也能够开展;其主要缺点是穿刺和释放电极时不直观,有一定的盲目性,对穿刺点出血缺乏应对措施,易导致肠瘘、胆瘘、出血、肿瘤腹腔内种植等严重并发症。

腹腔镜路径具有诊断、治疗、预防并发症等多方面的优势,主要包括:能直观地观察病灶,利于发现术前未发现的新病灶;容易取活组织检查;可在直视下进行多点和多角度穿刺;通过直观且动态地观察掌控病灶消融治疗强度;及时清除穿刺引起的出血,避免种植转移;可很好地隔离胃、肠、膈肌等器官,最大程度地避免胃肠穿孔、膈肌损伤等并发症;必要时,还可放置引流管,提高安全性。研究表明,与经皮穿刺路径相比,腹腔镜路径更易获得完全消融,特别是对于中HCC。其缺点是需要外科医师在手术室内和全麻下实施,且需要腹腔镜下超声设备。腹腔镜路径的主要适应证包括:肝表面癌、肝边缘癌、肝内多发病灶和与胆囊等重要器官关系密切者。

开腹路径最主要的优势在于:不适合经皮穿刺路径和腹腔镜路径的特殊部位肿瘤;对于存在切除可能的患者,可最大程度地争取切除机会;对于多灶性HCC,可通过切除和消融联合应用,最大程度地清除病灶;对切缘行补充性RFA,可降低甚至消除对切缘的要求,降低正常肝组织切除量,降低手术难度和风险。由于开腹路径创伤大,应尽量避免只因RFA而开腹。

对于特定的HCC,不同的治疗团队可有不同的路径选择。例如,不少学者把肝顶部癌作为经皮穿刺路径的相对禁忌证,建议采用腹腔镜路径或开腹路径。但一些学者通过人工胸水、人工腹水、左侧单肺通气等方法,使肝顶部癌患者通过经皮RFA获得了满意的疗效。需要指出的是,一项荟萃分析结果显示,经皮穿刺路径的局部肿瘤进展发生率远高于腹腔镜路径或开腹路径,提示对经皮穿刺路径的坚守应适可而止。

措施5: 选择经皮穿刺路径RFA 的引导方式

目前,临床上最常用的引导方式有两种,超声和CT。作为引导方式,超声和CT具有很好的互补性,最好是能够联合应用两种方式,在穿刺时应用超声引导,而在掌控布针范围时应用CT。目前,尚无证据显示两者之优劣。

超声穿刺过程中可实时监控,但显示布针范围欠清晰全面不利于多点布针

CT对布针范围的显示较清晰和全面,不影响多点布针但穿刺时不能实时监控,有一定的盲目性

措施6:选择合适的射频电极

目前,市场上射频电极的种类有很多,不同的射频电极在消融灶的大小、形状、锚样效应、消融功率等方面具有不同的特性。单针电极的消融范围较小,但更为安全,适用于危险部位的小病灶;7cm消融电极的消融效率高,单点的消融范围大,但安全性相对较低;5cm消融电极较为中庸,兼顾了消融效率和安全性,最为常用。临床工作中,应根据病灶部位、大小、形状、病灶周围的重要结构以及医师的经验等因素选择不同的消融电极。

二、术中措施

措施7:充分镇痛

常用的镇痛方式有局部麻醉、静脉镇静麻醉和气管插管加全身麻醉。由于肝实质内神经分布不丰富,RFA所致的疼痛主要来源于皮肤、肌肉、腹膜和肝包膜。可根据肿瘤的大小、部位和预计消融时间选择合适的镇痛方式。一般来讲,对于位于肝实质内的小HCC灶,消融时间短,可采用局部麻醉;对于靠近肝包膜的小HCC,易引起疼痛,宜采用静脉镇静麻醉;而对于中HCC或大HCC,无论部位如何,则应充分考虑气管插管(或喉罩)加全身麻醉。目前,临床上常用消融电极的单点消融范围为5cm,当消融范围直径为7.0cm时(应用于直径4~5cm的HCC),至少需要12个消融点重叠,治疗过程通常超过4个小时,这在局部麻醉或静脉镇静麻醉条件下难以实现。况且,在临床实践中,由于病灶血供丰富等原因,单点实际消融范围常低于5cm;布针的准确性也有较大的差距。

气管插管(或喉罩)加全身麻醉尽管有一定程度的创伤,但其优越性显而易见。首先,能够保证更长时间且安全的无痛状态,提高患者的依从性;其次,通过呼吸控制,使肿瘤定位和穿刺时的呼吸深度保持在同一状态,并能够在呼吸暂停的状态下完成穿刺,有利于提高穿刺的准确性。对于消融时间较长的治疗,气管插管加全身麻醉综合获益大于其相关性创伤。

措施8:保证充分的消融边界(ablativemargin, AM)

从病理上看,HCC的病灶范围包括主癌灶及其周围的MVI和卫星灶。要获得满意疗效,必需保证充分的消融边界,实现癌周MVI和卫星灶完全消融。

AM的范围与肿瘤的大小和生物学特性有关。一般来讲,HCC的分化程度越低,癌灶越大,MVI的范围越宽,卫星灶越多且距主癌灶越远。研究表明,48例直径≤3cm的小HCC中,存在卫星灶者16例,占33.3%;其中,卫星灶距主癌灶≤1cm者12例(75.0%),1~2cm者3例(18.8%),>2.0cm者1例(6.3%);65例直径>3cm的HCC中,存在卫星灶者39例,占65.0%;其中,卫星灶距主癌灶≤1cm者15例(38.5%),1~2cm者17例(43.6%),>2.0cm者7例(17.9%);卫星灶的分布并非呈圆形,距主癌灶的距离在远侧门静脉端明显大于近侧门静脉端。Ikeda等研究了117例安全切缘≥1cm的小HCC切除标本,发现存在微卫星灶者11例,占14.5%,距主癌灶的最大距离为0.84cm。对149例小HCC手术切除标本的研究显示,28例存在卫星灶,占18.8%;在24例具有完整资料的病例中,卫星灶距主灶的最远距离≤1cm者20例(83.3%),1.1~2.0cm者4例(16.7%)。依据上述资料,本着微创治疗时“宁左勿右”的治疗原则,以获得病理性完全消融为目标,可将HCCRFA治疗时AM的范围考虑为:对于小HCC,1cm的AM可保证多数患者获得病理性完全消融,但2cm更为理想;而对于直径>3cm者,虽然2cm的AM可以保证多数患者获得病理性完全消融,但3cm更为理想。

对于获得影像学完全消融,但AM并不充分者,在6个月内行巩固性重复RFA可显著地提高局部无瘤生存率。

措施9:优化消融策略

科学的消融策略对于提升消融效率、获得完全消融具有重要意义。在实际工作中,可考虑应用以下消融策略:①在消融过程中,向瘤灶内注水或无水酒精,通过液体的蒸发、扩散,增加消融范围,而且,还能够减少电极针周围组织的焦化,降低阻抗;②适当延长每个消融点的消融时间,巩固局部消融效果,能够最大程度地缩小消融灶体积,以利于进一步消融;③在全身麻醉的前提下,可通过增加消融点的数量和重叠程度,扩大消融体积;④应用更大范围的消融电极,使单点消融灶的直径增至7cm;⑤在腹腔镜路径和开腹手术路径下,如肝功能允许,可间断阻断肝门部血流,降低瘤内血供,提升消融效率;⑥重复应用RFA,通过增加RFA次数,扩大消融体积,增加AM。

前五项策略是针对单次RFA而言,由于受创伤总量、消融时间、患者耐受能力等因素的限制,这些策略所能增加的消融体积是有限的。当消融范围较大时,重复RFA是获得完全消融的最佳策略。它将所需要的消融总量化整为零,采取“治疗—评估”的重复策略,既不过多地增加单次RFA的时间和创伤量,还能够通过疗效评估,使重复治疗有的放矢。在两次治疗的间隔内,由于消融灶常有一定程度的缩小,周边残留灶会有一定程度的集中,有利于再次消融。当然,重复RFA治疗可明显地增加治疗费用,有必要进行费用效益研究。

三、术后措施

措施10:积极预防、诊断和治疗并发症

积极预防、早期诊断和有效处理并发症是成功实施RFA治疗的关键和保证。早期严重并发症的发生率为2.2%~3.1%,主要包括腹腔内出血、气胸或血气胸、肠穿孔、电极板周边皮肤严重烧伤、穿刺针道种植、腹腔内种植、肝功能不全等;死亡率为0.1%~0.5%,其最常见的原因包括严重感染、肝功能不全、结肠穿孔和门静脉栓塞。轻微并发症的发生率为5%~8.9%,主要包括疼痛、发热、少量胸腔积液、少量(血)气胸、电极板周边皮肤浅Ⅱ°以下烧伤。

并发症的发生与患者的肝功能状态、肿瘤大小和部位、RFA路径、医师经验等因素密切相关。与外科医师团队相比,内科医师和非临床医师团队早期诊断并发症的意识较弱,处理经验也欠丰富,在预防并发症方面应更加慎重,在早期诊断并发症方面应更加警惕,在救治并发症方面应与外科医师紧密合作。

措施11:准确判定完全消融

临床上,可把完全消融分为影像学完全消融和病理性完全消融两类。影像学完全消融强

调的是影像学上病灶的“消失”,在病理学上所对应的主要是主癌灶的完全消融,对主癌灶周围MVI和卫星灶的有效消融强调得不够充分;病理学完全消融则是指包括主癌灶、MVI和卫星灶在内的所在癌组织的完全消融,是在病理层面上对癌组织的彻底清除。

完全消融的评估时机是RFA后1个月。如果增强CT或MRI检查显示消融灶内或其周围无动脉期增强灶,则视为影像学完全消融。病理学完全消融的诊断标准应包括:①影像学完全消融;②充分的AM(见18版措施8);③术前AFP增高者,术后AFP应降至正常水平。值得指出的是,对于术前AFP升高者,特别是明显升高者,术后AFP能够依半衰期的规律降至正常,对于病理性完全消融的诊断具有重要意义。对于这部分患者,当影像学检查无残留征象,尽管AM完整和充分,如AFP不能降至正常时,应行进一步检查,如经肝动脉碘油染色、PET-CT等。

对于术前AFP正常者,病理学完全消融的诊断有难度。对于肿瘤体积较大、恶性程度较高、癌周MVI较宽、卫星灶较远者,就更是如此。PET等代谢性影像诊断手段有助于诊断癌灶残留,对于病理学完全消融的诊断有重要意义。

措施12:规范随访

HCC的生物学特点之一是多中心生长,包括同时性多中心生长和异时性多中心生长。文献报道,HCC多中心生长的发生率高达50%。考虑到肝内转移的因素,同时并发或异时出现肝内外转移性病灶和多中心病灶的可能性远高于50%。这也就意味着,HCC的发生和发展呈明显的多阶段性;术后规范随访对于局部治疗非常必要。规范随访包括:专门的医务人员进行随访管理,最大程度地保证患者的依从性;要有相对固定的、经验较丰富的腹部影像学医师负责影像学分析;获得完全消融后,术后2年内,每3个月定期复查肝功能、AFP和增强CT或MRI,必要时,行碘油CT或PET-CT等检查;2年后,复查周期可依病情延长至4~6个月。

措施13:应用RFA 治疗局部肿瘤进展和肝内复发病灶

对于局部肿瘤进展和肝内复发病灶,如果病灶数量不超过4个,首选的治疗方式为RFA和TACE/TAE的联合应用。由于RFA治疗HCC的方式是在原位消融灭活肿瘤组织,其特点是消融后的肿瘤组织留在原位,大量的肿瘤抗原暴露于血液循环,可激发抗肿瘤免疫反应。随着RFA次数的增多,这种肿瘤特异性免疫应答可能会有明显增强,有助于清除残留肿瘤和抑制肿瘤复发。

HCC的RFA治疗是一项团队工作和系统工程,上述13项措施是提升其疗效的主要技术性措施。医生资质管理、团队建设和提升等管理性措施也会对其疗效产生重要的影响。


    2012/3/23 17:19:20     访问数:1079
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