血管内超声评价妊娠相关蛋白A水平与不稳定性心绞痛罪犯病变形态的关系

[关键词]  冠状动脉疾病; 妊娠相关蛋白A; 超声检查,介入性

[摘要]  目的  探讨血清妊娠相关蛋白A(PAPP-A)水平与不稳定性心绞痛(UA)罪犯病变形态的关系。方法  对68例UA患者行冠状动脉造影和血管内超声检查,采用酶联免疫吸附法测定血清PAPP-A水平。分析不同PAPP-A水平UA患者罪犯病变的斑块特征。结果  高危UA患者PAPP-A水平高于中低危UA患者[(19.9±20.1) mIU/L 比 (6.9±5.7) mIU/L,P=0.002]。PAPP-A为11.0 mIU/L时,其判别高危UA的敏感度为78.6%,特异度为77.5%。高PAPP-A水平(PAPP-A≥11.0 mIU/L)患者罪犯病变处外弹力膜面积、斑块面积和斑块负荷均高于低PAPP-A水平(PAPP-A<11.0 mIU/L)患者,正性重构、超声衰减斑块和斑块破裂的比例也均高于低PAPP-A水平患者(均P<0.01)。多因素回归分析显示,PAPP-A水平≥11.0 mIU/L(OR=5.921,P=0.014)和超声衰减斑块(OR=7.541,P=0.038)是高危UA的独立预测因子。结论  血清PAPP-A水平与UA斑块不稳定有关。PAPP-A水平≥11.0 mIU/L和超声衰减斑块是高危UA的独立预测因子。

Evaluation on the relationship between pregnancy associated plasma protein-A and intravascular ultrasound detected culprit coronary plaque morphology in patients with unstable angina  Wu Xiao-fan*,Chen Yun-dai, LU Shu-zheng, Ren Fang, Ge Chang-jiang, Tan Kai, Xu Feng. *Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University,Beijing 100029,China

【Key words】Coronary disease; Pregnancy associated plasma protein-A; Ultrasonography,interventional

【Abstract】Objective  To assess the relationship between pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) and culprit coronary plaque morphology in patients with unstable angina (UA). Methods  Sixty-eight UA patients undergoing diagnostic coronary angiography and intravascular ultrasound were included in this study. A sandwich enzyme-linked immunosorbent assay - technique was used to assay the circulating PAPP-A. Plaque characteristics of culprit lesion were analyzed for UA patients with various PAPP-A levels. Results  PAPP-A level was significantly higher in High-risk UA than in non-high-risk UA [(19.9±20.1) mIU/L vs. (6.9±5.7) mIU/L,P=0.002]. Optimal threshold of PAPP-A to predict high-risk ACS was determined as 11.0 mIU/L with a sensitivity of 78.6% and a specificity of 77.5%. Patients with higher PAPP-A level (≥11.0 mIU/L) was associated with larger external elastic membrane cross-sectional area, plaque area and more plaque burden compared with patients with lower PAPP-A level. Positive remodeling, attenuated plaque and plaque rupture were significantly more often in patients with higher PAPP-A than in patients with lower PAPP-A level. PAPP-A ≥ 11.0 mIU/L(OR=5.921,P=0.014) and attenuated plaque(OR=7.541,P=0.038) were independent risk predictors for high-risk UA. Conclusions  PAPP-A was associated with instability of culprit plaque in UA patients. PAPP-A ≥11.0 mIU/L and attenuated plaque were independent predictors for high-risk UA.

    冠状动脉易损斑块破裂继发血栓形成是发生急性冠状动脉事件的病理基础,寻找新的血清标记物对于易损斑块早期识别和干预至关重要。血清妊娠相关蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A)是与金属锌连接的高分子量基质金属蛋白酶,人体尸检的病理组织学研究显示,PAPP-A在冠状动脉稳定斑块的表达水平显著低于破裂斑块和侵蚀斑块[1-2],提示PAPP-A可能参与动脉粥样硬化的发生和发展,并且是斑块不稳定的标记物。但是目前缺乏PAPP-A水平与在体斑块特征的相关性研究。血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)能够提供较高分辨率的在体冠状动脉斑块影像,并可分析其形态学特征,在评价冠状动脉病变的稳定性方面显著优于冠状动脉造影[3]。本研究旨在应用IVUS评价不稳定性心绞痛(unstable angina, UA)患者PAPP-A水平与罪犯病变形态学的关系,探索高危UA的危险因素。

资料与方法

1.研究对象:入选2007年2月至2009年8月因UA在北京安贞医院和解放军总医院心内科行冠状动脉造影和血管内超声的患者68例。UA的诊断标准:初发型、恶化型或静息心绞痛;发病时心电图至少2个相邻导联出现缺血型ST-T改变,胸痛时间<30 min,且疼痛缓解后心电图恢复至发病前状态;肌酸激酶同工酶(CK-MB)低于正常值高限2倍;冠状动脉造影示至少存在1支主要血管病变狭窄程度≥50%(直径法)。UA的危险度分层标准参照“不稳定性心绞痛诊断和治疗建议” [4]。排除以下患者:急性心肌梗死,合并心脏瓣膜病,心肌病,急、慢性肝、肾疾病,自身免疫系统疾病,结缔组织疾病,急、慢性感染,恶性肿瘤,脑血管或周围血管病变,靶病变为桥血管病变,支架术后再狭窄,完全闭塞病变或过度扭曲致IVUS导管不能通过病变者。所有入选患者均签署知情同意书,并经首都医科大学附属安贞医院伦理委员会讨论通过。

2.血样采集与分析:所有患者在冠状动脉造影术当日清晨采集空腹外周静脉血8 ml,其中5 ml置普通试管凝固后以3000 r/min离心10 min,取血清置-80 ℃低温冰箱保存待用。人PAPP-A酶联免疫试剂盒购自德国DRG公司,共96孔,8孔做标准曲线,4孔做质孔,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA),按说明书进行操作。

3.冠状动脉造影:按常规方法进行冠状动脉造影,取2个以上相互垂直的投照体位分析冠状动脉狭窄程度。根据发作心电图改变、超声心动图、负荷心肌显像等结果,并结合冠状动脉造影表现确定罪犯病变(与此次缺血性胸痛相关的冠状动脉病变)。冠状动脉造影结果统一由2名有经验的心内科医生在不了解患者临床情况和生化分析结果的情况下进行分析。

4.IVUS检查和分析:应用Galaxy Ⅱ IVUS仪(Boston,美国),探头2.5 F,频率40 MHz。冠状动脉造影即刻,动脉鞘内注入肝素5000 U,将0.014英寸(1英寸=2.54 cm)导引钢丝送至目标血管。常规冠状动脉内注入0.1 mg硝酸甘油后,沿导引钢丝插入IVUS导管,通过罪犯病变至血管远端20 mm后开始采集图像。以0.5 mm/s的速度自动回撤IVUS导管,记录图像,存盘供脱机分析。

参照美国心脏病学院(ACC)的IVUS分析指南[5],采用国际公认软件EchoPlaque 3.0(INDEC公司,美国)对图像进行分析。图像分析范围包括罪犯病变及其近、远端参考血管节段(各5 mm),每隔1 mm进行定量分析,评价罪犯病变最小管腔面积截面以及近、远端参考节段的外弹力膜面积、管腔面积。斑块面积=外弹力膜面积面积-管腔面积,斑块负荷=斑块面积/外弹力膜面积面积。重构指数为最小管腔面积处外弹力膜面积除以平均参考节段外弹力膜面积,重构指数≥1为正性重构,重构指数<1为负性重构。偏心指数为斑块最大厚度除以最小厚度,偏心指数≥2为偏心斑块,偏心指数<2为向心斑块。超声衰减斑块的IVUS特点为斑块后有超声衰减(类似钙化斑块后的声学暗影),但是无明显的钙化表现。斑块破裂的IVUS特点为斑块有腔隙与管腔相连,其上可见残余的纤维帽。

5. IVUS定性定量分析的质量控制:随机抽取10例患者的IVUS资料,进行研究者自身3周前后,以及另一位诊断医师对比研究者分析结果的相关性(Spearman)和一致性检验(Kappa)。Kappa值在0.45~0.74为一致性良好,≥0.75为高度一致。

6.统计学分析:所有数据均采用SPSS 15.0统计软件包进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验。计数资料以%表示,组间比较采用卡方检验。应用操作者特征(ROC)曲线确定PAPP-A识别高危UA的最佳截点。两变量简单相关分析采用Pearson相关。多因素回归分析采用多元逐步回归分析方法,评价高危UA的独立危险因素,候选因子包括单因素回归分析中P<0.20的基线临床参数、冠状动脉造影和IVUS特征。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况:研究者自身(r=0.88,Kappa=0.90)以及研究者之间(r=0.82,Kappa=0.86)的分析结果有高度相关性,IVUS定性定量分析的质量控制满意。68例患者中,男性54例(79.4%),年龄(57.0±7.7)岁。高危UA患者与中低危UA患者的基线特征差异无统计学意义(表1)。

表1  高危与中低危UA患者的基线特征

项目

高危UA患者

n=28)

中低危UA患者

n=40)

P

年龄(岁,

±s)

58.6±9.1

56.6±7.8

0.193

男性[例(%)]

23 (82.1)

31 (77.5)

0.641

高血压[例(%)]

糖尿病[例(%)]

高脂血症[例(%)]

吸烟[例(%)]

冠心病家族史[例(%)]

肌钙蛋白I阳性[例(%)]

11 (39.3)

13 (46.4)

11 (39.3)

10 (35.7)

4 (14.3)

7 (25.0)

21 (52.5)

12 (30.0)

15 (37.5)

15 (37.5)

4 (10.0)

3 (7.5)

0.283

0.167

0.881

0.881

0.708

0.079

2.冠状动脉造影和IVUS特征(表2):高危UA患者与中低危UA患者冠状动脉造影特征差异无统计学意义。高危UA患者正性重构、超声衰减斑块和斑块破裂的比例显著高于中低危UA患者(P<0.05或P<0.01)。

表2  高危与中低危UA患者的冠状动脉造影和IVUS特征

项目

高危UA患者

n=28)

中低危UA患者

n=40)

P

罪犯血管[例(%)]

  前降支       

  回旋支

  右冠状动脉

13 (46.4)

5 (17.9)

10 (35.7)

18 (45.0)

9 (22.5)

13 (32.5)

0.891

参考血管直径(mm)

3.16±0.63

3.20±0.52

0.779

最小管腔直径(mm)

狭窄程度(%)

近端参考血管

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%)

最小管腔面积处

0.63±0.35

80.2±10.2

15.5±4.9

9.8±3.6

5.7±2.3

37.2±9.0

0.65±0.32

79.5±10.2

16.8±4.3

10.3±3.1

6.5±2.4

39.1±9.6

0.820

0.802

0.246

0.554

0.159

0.436

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%)

远端参考血管

16.1±4.4

3.3±1.3

12.8±4.3

78.6±8.6

14.1±3.5

3.3±1.2

10.7±3.4

75.5±8.5

0.033

0.949

0.028

0.140

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%) 

偏心斑块[例(%)]

正性重构[例(%)]

超声衰减斑块[例(%)]

13.1±4.9

7.6±3.1

5.5±2.3

41.9±8.1

20 (71.4)

23(82.1)

25 (89.3)

14.3±4.4

8.7±3.2

5.6±2.2

39.7±10.0

25 (62.5)

23 (57.5)

17 (42.5)

0.275

0.176

0.731

0.317

0.444

0.033

<0.001

斑块破裂 [例(%)]

16 (57.1)

13 (32.5)

0.043

注:表中数据除例(%)外,均为

±s

3.PAPP-A水平与UA斑块特征的关系:68例患者的PAPP-A水平为(12.3±14.9) mIU/L。高危UA患者的PAPP-A水平高于中低危UA患者[(19.9±20.1) mIU/L比(6.9±5.7) mIU/L,P=0.002]。ROC曲线提示,当PAPP-A为11.0 mIU/L时,其判别高危UA的敏感度为78.6%,特异度为77.5%,曲线下面积为0.852。高PAPP-A水平(PAPP-A≥11.0 mIU/L)患者肌钙蛋白I阳性的比例高于低PAPP-A水平(PAPP-A<11.0 mIU/L)患者(P<0.001),其余基线特征和冠状动脉造影特征差异无统计学意义(表3、4)。IVUS分析结果显示,高PAPP-A水平患者最小管腔面积处外弹力膜面积、斑块面积和斑块负荷均大于低PAPP-A水平患者,正性重构、超声衰减斑块和斑块破裂的比例均高于低PAPP-A水平患者(均P<0.01)。而且,PAPP-A水平与最小管腔面积处斑块面积(r=0.546,P<0.001)和重构指数呈正相关(r=0.685,P<0.001)。多因素回归分析显示,PAPP-A水平≥11.0 mIU/L(OR=5.921,95% CI:1.427~24.571,P=0.014)和超声衰减斑块(OR=7.541,95%CI:1.120~50.786,P=0.038)是高危不稳定性心绞痛的独立预测因子。

表3  不同PAPP-A水平患者的基线特征

项目

高PAPP-A患者

n=32)

低PAPP-A患者

n=36)

P

年龄(岁,

±s)

59.1±8.9

55.9±7.7

0.116

男性[例(%)]

26 (81.3)

28 (77.8)

0.724

高血压[例(%)]

糖尿病[例(%)]

高脂血症[例(%)]

吸烟[例(%)]

冠心病家族史[例(%)]

肌钙蛋白I阳性[例(%)]

15 (46.9)

13 (40.6)

13 (40.6)

12 (37.5)

5 (15.6)

 10 (31.3)

17 (47.2)

12 (33.3)

13 (36.1)

13 (36.1)

3 (8.3)

0

0.977

0.534

0.702

0.906

0.352

<0.001

表4  不同PAPP-A水平患者的冠状动脉造影和血管内超声特征

项目

高PAPP-A患者

n=32)

低PAPP-A患者

n=36),

P

罪犯血管[例(%)]

  前降支

  回旋支

  右冠状动脉

14 (43.8)

6 (18.8)

12 (37.5)

17 (47.2)

8 (22.2)

11 (30.6)

0.825

参考血管直径(mm)

3.1±0.6

3.3±0.5

0.466

最小管腔直径(mm)

0.6±0.4

0.7±0.3

0.819

狭窄程度(%)

79.8±11.1

79.8±9.2

0.993

近端参考血管

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%)

15.4±4.8

9.7±3.4

5.7±2.6

37.3±10.2

17.0±4.3

10.4±3.2

6.6±2.4

38.9±10.0

0.500

0.688

0.470

0.705

最小管腔面积处

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%)

16.6±4.1

3.2±1.3

13.4±4.2

79.7±8.7

13.4±3.2

3.4±1.3

10.0±2.8

74.1±7.8

0.001

0.523

<0.001

0.006

远端参考血管

外弹力膜面积(mm2

  管腔截面积(mm2

  斑块面积(mm2

  斑块负荷(%)

12.8±4.8

7.7±3.3

5.1±2.1

40.4±8.7

14.7±4.6

8.8±3.0

5.9±2.3

40.5±9.5

0.092

0.167

0.110

0.967

偏心斑块[例(%)]

正性重构[例(%)]

超声衰减斑块[例(%)]

25 (78.1)

29(90.6)

29 (90.6)

20 (55.6)

17 (47.2)

13 (36.1)

0.050

<0.001

<0.001

斑块破裂[例(%)]

19 (59.4)

10 (27.8)

0.009

注:表中数据除例(%)外,均为

±s

讨 论

本研究显示高危UA患者循环PAPP-A水平显著高于中低危UA患者,PAPP-A水平与罪犯病变斑块不稳定有关,PAPP-A水平≥11.0 mIU/L和超声衰减斑块是高危UA的独立预测因子,提示PAPP-A可能参与动脉粥样硬化的发展,高PAPP-A水平(≥11.0 mIU/L)是有助于判断高危UA的血清学标志物。

研究表明,较大的斑块面积和正性重构与急性冠状动脉综合征有关,而且正性重构的比例急性心肌梗死高于UA, UA高于稳定性心绞痛,提示正性重构可能导致不良冠状动脉事件[6-7]。我们的前期研究显示,超声衰减斑块含有大量的胆固醇结晶和微钙化,与大面积的虚拟组织学发现的坏死核有关,而坏死核是易损斑块的核心组成成分[8]。另外,超过3/4的急性心肌梗死含有超声衰减斑块,而且超声衰减斑块与急性心肌梗死介入术后无复流有关,超声衰减斑块越大,无复流发生率越高,提示其主要成分胆固醇结晶、微钙化等在支架置入过程中容易释放,导致微血管栓塞而引起无复流[9]。斑块破裂在急性心肌梗死的罪犯病变中大概占66%,远远高于稳定性心绞痛靶病变的27%[10],这与病理研究中急性冠状动脉综合征病因斑块破裂、斑块腐蚀和钙化结节分别约占60%、35%和5%是一致的[11]

PAPP-A是金属蛋白酶超家族成员,除胎盘X细胞和合体滋养细胞外,在人体血管平滑肌细胞、细胞外基质、单核细胞和血管内皮细胞中,尤其是巨噬细胞和成纤维细胞中均有PAPP-A表达[12]。研究显示PAPP-A通过胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)系统发挥生物学作用,PAPP-A特异水解胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)是IGF生物活性主要调节机制。IGF-Ⅰ/IGF-Ⅱ、IGFBP-4以及PAPP-A构成一个信号转导系统,三者动态平衡构成IGFBPs轴,最终决定IGF依赖的细胞效应,即促血管平滑肌细胞增殖、迁移、炎性细胞释放、泡沫细胞增加、细胞外基质合成、毛细血管网形成等[13-14]。本研究显示高PAPP-A水平患者最小管腔面积处外弹力膜面积、斑块面积和斑块负荷均大于低PAPP-A水平患者,正性重构、超声衰减斑块和斑块破裂的比例均高于低PAPP-A水平患者,提示PAPP-A水平与UA罪犯病变斑块不稳定性有关,而IGF依赖的细胞效应可能是高PAPP-A水平与斑块不稳定相关的作用基石。PAPP-A释放启动IGF依赖的细胞效应,血管平滑肌细胞增殖、炎性细胞释放、泡沫细胞增加促使动脉粥样硬化进展,导致斑块面积增大、斑块中的脂质核(坏死核)成分增加。

Elesber等[15]报道,PAPP-A水平是急性胸痛患者最终诊断为急性冠状动脉综合征的独立预测因子(OR=2.093,95%CI:1.037-4.224,P=0.039)。PAPP-A水平急性冠状动脉综合征患者显著高于稳定性心绞痛患者,而且急性心肌梗死患者显著高于UA患者[1,17]。此外,PAPP-A水平是急性冠状动脉综合征主要不良心脏事件的独立预测因子[17-19]。本研究结果与上述研究一致,显示高危UA患者的PAPP-A水平高于中低危UA患者,高PAPP-A水平(≥11.0 mIU/L)是高危UA的独立预测因子,提示PAPP-A水平与斑块不稳定相关可能是PAPP-A水平预测高危UA患者的重要机制。

本研究利用在体斑块分析技术,初步揭示PAPP-A水平与UA罪犯病变斑块不稳定有关,提示PAPP-A可能参与动脉粥样硬化的发展,高PAPP-A水平(≥11.0 mIU/L)是有助于判断高危UA的血清学标志物。但是灰阶IVUS还不足以明确诊断不稳定性斑块,PAPP-A与斑块稳定性的关系以及PAPP-A对UA的预测价值尚需采用多种影像手段,以及更大样本量的随机研究加以证实。

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2012/3/10 20:50:55
梁治中:verygood
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