尼可地尔在心血管疾病中的应用及其最优化——Horinaka S.综述

摘要

尼可地尔,一种独特的、具有ATP敏感的钾(KATP)通道激动和类硝酸酯特性的双重药理机制的抗心绞痛药,给心脏病科医师提供一种有效治疗心绞痛患者的方法,并提供长期的心脏保护。本综述的目的是对尼可地尔的的治疗效果进行一次更新。该药可对抗急性或慢性缺血性心脏病、充血性心力衰竭和心律失常患者的心脏损害,特别强调其诱导缺血预适应(对短暂预缺血期引起的缺血再灌注损伤的强力保护作用)的效果。首先,对尼可地尔治疗的基本原理及其对血管床和心肌细胞的药理作用进行了综述。接着讨论了以缺血预适应为基础的机制,集中在涉及KATP通道的机制,如线粒体通透性转换孔、亚致死性活性氧生成和氧化氮(NO)产物。其次,概述了与缺血预适应相关的临床实践,和尼可地尔药理学预适应以及其它有利的改善预后的机制。通过这些机制尼可地尔在改善内皮功能、调节自主神经系统活性和稳定斑块方面发挥着作用。最后,讨论了尼可地尔的耐受性。

对心血管疾病,生活方式改善是很重要的,对慢性稳定型心绞痛的治疗有3种选择可用。首先是包括“A、B、C、D、E”在内的药物治疗。“A”是指阿司匹林和抗心绞痛;“B”是指β~阻滞剂和血压;“C”是指胆固醇和烟草;“D”是指饮食和糖尿病;“E”是教育和运动。第二是经皮冠脉介入治疗(PCI),第三是冠脉旁路手术。然而,在最近的研究中,对进行了最佳药物治疗的稳定性心绞痛患者,PCI并非总能改善长期预后。因此,药物治疗的重要性受到重新考虑。

正如ACC/AHA指南和ESC指南所指出的,稳定心绞痛的治疗有两个主要的目的。首先是减轻心绞痛的症状和缺血的发生,第二是通过改变疾病预防急性心肌梗死(MI)和死亡。硝酸酯类、β- 阻滞剂和钙通道拮抗剂被分类为抗心绞痛药,而抗血小板药、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)、ACEI、ARB和β- 阻滞剂被分类为改变疾病的药。尼可地尔有抗心绞痛和改变疾病两种作用。

尼可地尔,一种独特的、具有ATP敏感的钾(KATP)通道激动和类硝酸酯特性的双重药理机制的抗心绞痛药,给心脏病科医师提供一种有效治疗心绞痛患者的新方法,并提供长期的心脏保护。

药物特性

尼可地尔是一种尼克酰胺衍生物,能象硝酸酯类如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯(ISDN)和单硝酸异山梨酯一样以相同的方式产生氧化氮(NO)。尼可地尔产品的概念是改善心肌缺血、对血流动力学的影响很小、硝酸酯耐受性发生率低、并能改善预后。它是临床上第一个可用的具有硝酸酯作用的KATP通道开放剂。尼可地尔的血流动力学作用在静脉注射后1~2分钟、或在单剂(20~40mg)口服后30~60分钟内达高峰,并持续达到12小时(40~60 mg)。

1.1  治疗的基本原理和对血管平滑肌的药理作用

首先来考虑膜除极和复极期间的离子变化,细胞膜除极引起电压敏感的钙通道开放。然后细胞内Ca2+增多。接着,由于细胞膜复极钙激活的钾通道(K+)开放。然后,细胞内K+降低。引起VOC关闭。

尼可地尔开放血管平滑肌细胞的KATP通道,引起K+外流和细胞膜超极化,反过来又降低包括关闭电压敏感的钙通道在内的钙内流。它的KATP通道开放作用还抑制Ca2+从肌浆网膜释放。于是,细胞内游离Ca2+浓度降低(见图1),因此动脉血管扩张占优势。

图.1.动脉平滑肌中ATP敏感的钾通道(KATP)可能的功能.。

ATP:三磷酸腺苷;SR:肌浆网;VOC:电压敏感的钙通道。

   而尼可地尔的类硝酸酯作用,是通过产生游离NO基,直接激活鸟苷酸环化酶所致。活化的鸟苷酸环化酶增加环单磷酸鸟苷(cGMP)的形成,后者可激活cGMP依赖的蛋白激酶(PKG)。然后改变各种蛋白的磷酸化状态,激活K+通道并导致K+外流和细胞膜超极化。通过Rho激酶的抑制激活肌球蛋白轻链磷酸化,这就抑制电压敏感的钙通道和肌球蛋白轻链去磷酸化,反过来又关闭受体操控的钙通道,激活肌纤维膜钙泵并抑制肌纤维膜上的3磷酸肌醇受体。这最终导致血管阻力降低和小血管的扩张(见图2)。于是静脉扩张占优势。

图.2.动脉平滑肌中氧化氮(NO)可能的功能。BK channel:大的钾通道;cGMP:环磷酸鸟苷;GTP:三磷酸鸟苷;IP3:三磷酸肌醇受体;MLC:肌球蛋白轻链;MLCP:肌球蛋白轻链磷酸化;PKG:cGMP~依赖的蛋白激酶;ROC:受体操控钙通道;SR:肌浆网;VOC:电压敏感的钙通道。

这些动脉和静脉扩张,可分别降低后负荷和冠状动脉张力,降低前负荷和冠状静脉张力,因而降低心肌缺血。

在体外实验已经证实,尼可地尔有类硝酸酯和KATP激动特性两种作用。尼可地尔以剂量依赖方式松弛大鼠的离体冠状动脉。不仅用亚甲兰(一种cGMP形成抑制剂)而且用格列苯脲(一种KATP通道阻滞剂)均可使松弛曲线右移。这些发现表明尼可地尔可通过双重作用模式松弛大鼠动脉。

尼可地尔的类硝酸酯作用扩张大动脉,而其KATP-通道作用扩张小于10μm的阻力动脉。

冠脉内给予尼可地尔可引起剂量依赖性冠脉血流速度增快和冠脉血管阻力降低。在左冠用尼可地尔1.5mg、在右冠用1.0mg可诱导最大的血管扩张作用。在这项试验中,尼可地尔的剂量既不引起临床症状,系统血流动力学也很少有改变。这些发现提示人体冠脉内推注尼可地尔能安全、快速和可靠地引起最大程度的冠脉血流。

有研究用或不用格列苯脲(一种KATP通道拮抗剂)检查了尼可地尔对人体心外膜冠脉直径及其血流的影响。用尼可地尔(0.2 mg /kg)与用尼可地尔加格列苯脲,冠脉直径的增大率是相似的。虽然尼可地尔可增加冠脉血流,但加用格列苯脲可消除这种冠脉血流增多。所观察到的这种差别提示,尼可地尔诱导的大冠脉的扩张与其类硝酸酯作用有关,而尼可地尔引起的小冠脉的扩张与其KATP通道开放作用密切相关。此外,对尼可地尔的前一反应发生于低浓度,而后一反应发生于高浓度。

总之,尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠脉。不象硝酸酯,尼可地尔还通过其KATP通道开放作用扩张冠脉阻力血管,从而增加冠脉血流。

1.2  对电生理的药理作用和抗心律失常作用

作为KATP通道开放剂对心肌起作用,高浓度尼可地尔的突出作用是缩短动作电位和不应期,可产生致心律失常作用。然而,Hirose等已证实10和30μmol/L的尼可地尔,(1)对透壁心肌呈剂量依赖性缩短动作电位,不增加动作电位时程的弥散或心外膜心肌失活;(2)削弱透壁传导的减慢;(3)抑制局部传导速度的弥散。他们得出结论:在整体缺血过程中,可能通过肌纤维膜上的KATP通道介导、主要增强心外膜的钝化,尼可地尔明显降低动脉灌注犬左心室刺激的室性心动过速的诱发率。已有报道对PCI或MI患者,尼可地尔能削弱12导联心电图上的QT弥散度,后者表示复极时间的异质性,动作电位时程和激活时间的局部差异。在活体实验中,我们发现尼可地尔可预防急性MI清醒大鼠的致死性缺血性室性快速型心律失常,并可抑制急性MI患者PCI期间和PCI后的室性心律失常。Ueda等还报道,对成功进行了PCI的急性MI患者,静脉内应用尼可地尔能降低心室纤颤的发生和QT弥散度。应用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照设计的CESAR(心绞痛和血管重建欧洲临床研究)2试验也显示,对不稳定性心绞痛患者,在积极抗心绞痛治疗的基础上,加用尼可地尔口服20 mg,Bid,与安慰剂比较,可降低非持续性室性快速型心律失常。这些发现提示,对由自律性和折返引起的心律失常患者,特别是存在心肌缺血时,尼可地尔具有抗心律失常特性。

尼可地尔的临床效果

2.1  慢性稳定性心绞痛患者

对所有类型心绞痛包括劳力型、静息型、心梗后、混合型、变异型和不稳定型心绞痛,口服尼可地尔都是有效的。已发现尼可地尔的总效率达71%。

在前瞻性的对照试验中,发现用尼可地尔短期治疗6~12周,对有症状的稳定性心绞痛患者,可缓解心绞痛症状、增强运动能力和改善生活质量,其安全性和有效性与用β- 阻滞剂(氨酰心安、普萘洛尔、美托洛尔)、硝酸酯(单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯)和钙通道拮抗剂(地尔硫卓、硝苯地平、氨氯地平)有可比性。这些试验提示尼可地尔在耐受性方面更加有利,包括对血压和心率的影响,使之对心绞痛的长期治疗特别具有优势。

在ESC指南(2006)中,对用β- 阻滞剂不耐受或效果差的患者,将尼可地尔(作为几种选择之一)的应用作为Ⅰ类推荐。

其它研究还证实了尼可地尔治疗变异性心绞痛的有效性。

对冠心病患者,静脉内应用尼可地尔4~12mg,与与舌下含服硝酸甘油0.3mg相比,也显示大冠状动脉直径出现较小的增大(8~27% vs 16~32%),冠脉血管阻力明显降低(-9至-53%)和冠状窦血流显著增加(+6至+81%)。在一项双盲、多中心试验中,对不稳定性心绞痛患者,静脉内用尼可地尔(2~6mg/h)的效果,与ISDN(2~5mg/h)的效果相当。尼可地尔治疗3~9天,对消除心绞痛发作和减少硝酸甘油用量,趋向于更加有效。

2.2  充血心力衰竭患者

静脉注射尼可地尔(4~12mg)可明显降低充血性心衰(CHF)患者的平均动脉压(-5%至-15%)、系统血管阻力(SVR)[-8%至-27%]、肺毛细血管楔压(PCWP)[-15%至-41%]和左室舒张末期压(-8%至-18%)心脏输出量明显增加(+3%至+19%)。静脉用尼可地尔(4~8mg)的这些血流动力学作用,与硝酸甘油(0.3mg)的作用可比,虽然硝酸甘油引起的前负荷降低更大。

在一项对急心衰患者的研究中,用尼可地尔0.2mg/kg静脉推注,继以0.2mg/kg/h静滴维持,可立即而显著地降低PCWP(-26.5%)、SVR(-13%),及显著升高心脏指数(15.8%),但不引起过多的血压降低或心率的明显改变。这些发现及其它数据提示,对收缩压较低的急性心衰患者,尼可地尔能安全的经静脉应用。

CHF患者对硝酸甘油连续输注12小时内可发生血流动力学耐受,但对尼可地尔则不发生耐受,输注超过24小时仍保持血流动力学效果。尼可地尔没有血流动力学耐受,可能是由于其KATP通道开放剂活性所致,与其类硝酸酯活性无关。

Larsen 等比较了硝酸甘油与尼可地尔在CHF患者的血流动力学耐受程度。以双盲、交叉研究,将20例CHF患者随机分配到静脉用硝酸甘油或尼可地尔,调整剂量达到使PCWP降低30%并维持。两种药均能明显降低PCWP,但用硝酸甘油超过24小时PCWP逐渐升高。而用尼可地尔超过24小时,PCWP仍然降低。因此,在24小时治疗后,用硝酸甘油患者的PCWP明显高于用尼可地尔。他们得出结论:静脉用尼可地尔超过24小时,血流动力学耐受明显轻于硝酸甘油。这些发现提示,尼可地尔对CHF患者的短期治疗具有临床优势。

尼可地尔超越抗心绞痛效果的获益

3.1  缺血预适应现象

缺血预适应现象的首次实验报告是由Murry等发表的。对犬心脏用4次每次5分钟的缺血发作行心肌预适应,继以持续40分钟的冠脉闭塞,与单独一次40分钟闭塞相比,所致的坏死较轻(奇怪地限制坏死面积至25%)。然而,当持续性缺血延长到3小时期间,这种保护作用消失。这种现象在所有动物均可见到,即使闭塞动脉远端并不存在侧枝血流。缺血预适应的定义是,短期缺血使心肌更多耐受随后长期缺血的能力。这种手术可诱导双期保护。,即时作用持续2或3小时,而延期、持续的作用可从24小时延长到48小时后。

在持续性缺血和随后的再灌注中,在血流恢复后的头几分钟,Ca2+超载在过度收缩中起着突出的作用,可导致肌纤维膜破裂和线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放。

在缺血性预适应的机制中,涉及到几种关键的介质,包括腺苷、亚致死性的活性氧(ROS)和NO。在缺血和再灌注期间,缺血预适应很可能是通过降低氧化应激,减少mPTP开放来保护心脏。正常情况下,mPTP是关闭的,维持线粒体膜的膜电位和pH梯度。在缺血期间,当ROS产物暴发启动后mPTP开放时,再灌注加重的线粒体功能,连同缺血和再灌注过程的线粒体Ca2+负荷和分子包括质子自由进入线粒体,可导致坏死和凋亡性细胞死亡。

Costa等的研究表明,开放线粒体KATP通道的信号通路可抑制mPTP开放,这种抑制需要亚致死水平的ROS。尼可地尔通过激活NO—PKG通路,不仅直接而且间接开放线粒体KATP通道(见图3)。由一个短期的预缺血期诱导的、能有力防止缺血~再灌注损伤的缺血预适应,显示出可降低mPTP开放。临床上,常常在患者心梗前出现的多次心绞痛发作,可延期冠脉闭塞后的细胞死亡,从而,通过再灌注治疗使更多的心肌得以挽救。

图.3.在线粒体缺血预适应中尼可地尔诱导的信号通路。cGMP:环磷酸鸟苷;KATP:三磷酸腺苷敏感的钾通道;mPTP:线粒体通透性转换孔;NO:氧化氮;PKC:蛋白激酶C;PKG:cGMP~依赖的蛋白激酶;ROS:活性氧。

3.2  临床实践中的缺血预适应

梗塞前心绞痛是发生于急性MI患者的缺血预适应典型。

在TIMI(心肌梗死溶栓治疗)-9B研究随机的3 002例患者中,425例报告在其MI前有心绞痛。在距梗死24小时内有心绞痛发作的患者,30天内心血管事件率(死亡、复发MI、心衰或卒中)为4%,低于心绞痛发作距梗死大于24小时的患者(17%,P=0.03)。任何单独心绞痛发生史都与事件率的降低无关。在24小时内有心绞痛组,峰值肌酸激酶水平趋向于较低。

而且,在梗死前24小时内的前驱心绞痛,与住院死亡率较低相关(6% vs 14% ,P=0.02),且5年生存率更好(P=0.009)。在既往任何时间有心绞痛的患者与无心绞痛的患者之间,生存率没有明显差异。多因素分析显示,梗死前24小时内的前驱心绞痛,是急性MI后决定5年生存率的一项独立预测指标(比值比为0.49,P=0.04)。

正如Deutsch等的研究所证实的,经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)是一种精确的缺血预适应临床模型。与初次球囊闭塞相比,第二次闭塞的特征是,主观心绞痛不适较轻、ST-段偏移较少(0.44±0.13 vs 0.21±0.07mV,P=0.01)和平均肺动脉压较低((25±1.0 vs 20±1.7mmHg,P=0.005)。在相同的心率-血压乘积时,在第二次球囊扩张期间大的心脏静脉血流明显低于第一次球囊扩张时(96±1.4vs 83±2.4mL/min,P=0.005)。在第二次扩张期间心肌乳酸产生比第一次扩张时明显较低(乳酸抽取比率:第一次扩张为-0.11±0.03;第二次扩张为-0.03±0.02; P=0.04)。这些作者得出结论:在PTCA时两次冠脉闭塞的第二次期间,心肌缺血的临床、心电图、血流动力学和代谢证据都降低的表现,支持缺血预适应的概念。

3.3  药理学预适应

线粒体KATP通道激动作用可防止再氧化引起的再灌注损伤的根本特征——心肌细胞过度收缩。线粒体KATP通道开放剂如尼可地尔,可促进引起线粒体除极的K+内流,可减弱线粒体缺血和肿胀期间的Ca2+超载,从而减少亚致死水平活性氧的产生。在无缺血的情况下,暴露于亚致死水平的活性氧可模拟缺血预适应。

而且,用KATP通道开放剂治疗,即使在再氧化时,也可产生明显和心肌保护作用。有人用培养的新西兰白免离体心室肌细胞做了一项试验。尼可地尔(100μmol/L)通过线粒体KATP通道而不是通过肌膜KATP通道的膜电流,增加黄素蛋白的氧化,而10倍高浓度可开放两型KATP通道。剂量反应曲线表明,低至10μmol/L的尼可地尔浓度可开放线粒体KATP通道,而肌膜KATP通道电流需要接触到mmol/L的浓度。尼可地尔对一种缺血(在60和120分钟)造粒模型可减少细胞死亡。这种心肌保护作用可被线粒体KATP通道拮抗剂阻止,但不受肌膜KATP通道拮抗剂的影响。小量尼可地尔对心肌细胞起着直接的心肌保护作用,这是通过选择性激活线粒体KATP通道所介导的。这些发现清楚地表明,尼可地尔通过激活线粒体KATP通道发挥药理学预适应作用。

Matsubara等将46例稳定心绞痛患者随机分配到4个组:在前两组,作为预适应缺血第一次球囊扩张持续时间为60秒或180秒。在另外两组,不予扩张1分钟内静脉分别给予尼可地尔(80μg/kg)或ISDN(40μg/kg)。第一次球囊扩张或用药后5分钟,每个组都进行第二次球囊扩张持续120秒。在180秒第一次球囊扩张组(缺血预适应)以及没有第一次球囊扩张给予了尼可地尔预处理组,与给予了60秒第一次球囊扩张组相比同,第二次球囊扩张引起明显较低程度的ST~段下移。然而,ISDN预处理组与60秒第一次球囊扩张组相比,ST~段偏移无明显差异。在人体PTCA模型中,缺血预适应是由180秒预缺血而不是由60秒预缺血诱导的,而药理学预适应作用是由尼可地尔而是不是由ISDN引起的。

虽然这种心脏保护作用部分可能是由于保护缺血再灌注的血管床所致,也可能在PTCA前甚至存在靶冠状动脉完全闭塞时,通过静脉内或冠脉内应用尼可地尔引起的侧支血流,涉及到心肌细胞和小动脉的缺血预适应的增强。

Matsuo等将44例因左前降支近端狭窄进行了PTCA的心绞痛患者随机分配到两个组:尼可地尔(80μg/kg)或生理盐水在5分钟内静脉给予。在PTCA 2分钟球囊扩张期间记录ECG和99mTc 替曲膦单光子发射计算机断层扫描。用尼可地尔预处理的患者与用生理盐水的患者相比,ST-段偏移明显减轻。然而,闭塞成像的定量分析没有观察到缺损严重程度的差异。因此,尼可地尔预处理引起的心肌预适应独立于缺血的严重程度。

4     尼可地尔治疗缺血性心脏病患者的临床效果

 以往对KATP通道开放剂的研究提示,这些药物可能的作用模式是,诱导类似于缺血预适应的状态。诸如梗死前心绞痛的缺血预适应,对急性MI后成功再灌注的患者,可改善长期死亡率。然而,在MI发作前24小时内的梗死前心绞痛,将不会如愿发生。为了研究KATP通道开放剂能否被用于诱导类似于梗死前心绞痛的情况,进行了IONA(尼可地尔对心绞痛的影响)研究。

IONA研究是一项大规模、随机、双盲、安慰剂对照的尼可地尔与安慰剂的试验。尼可地尔以20~40mg,Bid,开始。只纳入规律用长效硝酸酯、β-阻滞剂或钙通道拮抗剂抗心绞痛治疗的稳定性心绞痛患者。这项研究只在英国进行。约5000例患者入组,并分到尼可地尔组或安慰剂组。平均随访期为1.6年(1~3年)。排除标准为急性冠脉综合征和同时用磺脲类药物治疗,磺脲类可抑制KATP通道。

该研究的主要终点为冠心病死亡、非致死性心梗和因心脏性胸痛计划外住院。安慰剂组达到主要终点为15.5%,尼可地尔组为13.1%,尼可地尔降低达到主要终点率17%(P=0.014)。然而,冠心病死亡或非致死性MI的次要终点并没达到统计学意义(P=0.068)。IONA研究可能没有足够的把握度来证明这个硬终点的明显差异,因为在安慰剂达到第二终点的频率显著低于预期。

IONA研究是第一项对稳定性心绞痛的长期随访研究,显示KATP通道开放剂如尼可地尔可降低临床重要预后。然而,IONA结果主要是由软终点而不是由硬终点的降低驱动的,提示硬终点仍然需要试验。

在IONA研究后重要的问题仍然存在。在不同的人种组中结果可能是不同的。此外,IONA研究没有纳入包括急性冠脉综合征在内的缺血性心脏病高危患者。而且,何种尼可地尔剂量对治疗缺血性心脏病是最合适的尚不清楚。

JCAD(日本冠心病研究)是一项多中心(217家医院参与)、合作性、前瞻性、观察性研究,针对一个大的冠心病患者队列,研究其危险因素和当前药物使用状态,并检查冠心病的预后差异,其中包括了15%的急性冠脉综合征患者。

在纳入JCAD研究的13 812例患者中,经过倾向性评分分配后,总计2558例尼可地尔治疗和对照患者是合格的。平均随访时间为2.7年。主要终点——全因死亡率——尼可地尔组比对照组明显降低35%(风险比[HR]0.65,P=0.0008)。尼可地尔组的次要终点包括心脏死亡(56%)、致死性MI(56%)脑或血管死亡(71%)和CHF(33%),也有显著性降低,其它非心血管原因死亡没有增多。这项研究证实了口服尼可地尔(5mg,Tid)可改善冠心病硬终点,并抑制缺血性心脏病的CHF发作,尽管它是一项观察性而非随机、双盲、有对照的研究。用尼可地尔治疗缺血性心脏病患者,心血管死亡的降低幅度是很大的,这具有重要的治疗意义。

而J-WIND(日本工作组关于降低坏死损伤的急性心肌梗死研究)试验,为一项前瞻性、单盲研究,纳入了1216例急性MI并进行了再灌注治疗的患者。总计276例患者被随机分配到接受静脉内尼可地尔,按以往描述的心血管保护剂量(0.067mg/kg推注,继以1.67μg/kg/min 24小时连续输入),269例给予相同剂的安慰剂。主要终点是梗死面积(根据肌酸激酶估计)和LV射血分数(LVEF,通过左室造影测定)。总的肌酸激酶:尼可地尔组为70 520.5 IU/mL/h,对照组为70825.7 IU/mL/h,组间没有差异(几何均数比为0.995,P=0.94)。静脉内用尼可地尔不影响LVEF,但在随访期间,口服尼可地尔在慢性与急性期之间可增加LVEF(服用为3.66%,不用为1.47%,相差2.2,P=0.0338)。

静脉内用尼可地尔没有缩小梗死面积的原因,Kitakaze等讨论认为可能是剂量较小。其实,在J~WIND试验中,在再灌注前,一次静脉内用尼可地尔(12mg),3次,对首次ST-段抬高的MI患者,不仅可改善早期临床事件(术后TIMI3级血流、校正的TIMI计帧数、和ST-段回复<50%),而且可改善随后的临床事件(心血管死亡或因CHF住院;HR0.39,P=0.0058)。可能需要足够的尼可地尔血清浓度才能扩张缺血病变区的阻力血管。然而,这个结果可能反映了再灌注前心肌细胞缺血预适应的增强。

Ito等将81例首次前壁急性MI的患者,随机分成两组,分别接受尼可地尔(4mg静注,继以6mg/h输注连续24小时,然后口服尼可地尔15mg/d),或给予安慰剂。在成功进行PCI后,心肌对比超声心动图无复流现象所见,尼可地尔组明显低于对照组(15% vs 33%,P<0.05)。PCI后较好的预后可能还应归功于用尼可地尔使微血管功能改善。Kawai等对408例急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者,就在PCI前随机用6mg尼可地尔或安慰剂。术后慢血流现象和经造影确定的纠正TIMI框架计数的发生率,尼可地尔组显著低于安慰剂组(4.4% vs 17.8%,P<0.0001,和10.5±5.6 vs 12.8±7.4,P<0.002)。而且,在急性冠脉综合征患者,靶血管重建率,尼可地尔组也明显低于安慰剂组。

J-WIND研究阴性结果的另一原因是45%的患者原有心绞痛。原有心绞痛可减弱药理预适应作用,因为它可诱导缺血预适应。另一方面,一篇对1998年至2007年间文献进行的汇总分析也显示,作为冠脉再灌注治疗的一种辅助给予的静脉内尼可地尔治疗,可明显抑制术后无复流现象,而且对急性MI的慢性期可使LVEF提高。

有趣的是,J-WIND试验也提示,对急性MI患者,在心梗慢性期口服尼可地尔能提高LVEF。急性MI后微血管闭塞6~10天可引起纤维疤痕形成、左室不良重构和预后较差。KATP通道开放通过扩张这个时期的微血管床,可改善冠脉的灌注。

对急性MI及缺血性心肌病患者,口服尼可地尔治疗6个月(5mg,Tid),与治疗3周相比,可使经123I~MIBG闪烁扫描测定的总缺损计分、心肌/间质比率和冲失比率明显改善。对急性或慢性MI患者和体内模型,在再灌注治疗后,长期口服尼可地尔治疗对心脏交感神经活性和左室重构看来比硝酸酯有更多获益。左室功能改善是其对微循环和/或心脏交感神经活性影响的结果。

相反,Sanada等报道,尼可地尔通过长期抑制Nω-硝基-L-甲基精氨酸酯处理的大鼠的NO合酶(NOS)而抑制70-kd S6室壁运动,可减弱心脏重构。Horinaka等也报道,对有CHF的盐敏感的高血压大鼠,尼可地尔可预防左室重构和心功能的丧失;这些作用部分是通过激活心脏的KATP通道,从而增强内皮NOS表达所介导的。在JCAD研究中,CHF的发病率在尼可地尔组明显低于对照组,提示通过改善微循环和/或心脏交感神经活性,可改善内皮功能和左室功能。心梗慢性期长期口服尼可地尔治疗,LVEF的改善也涉及到这些机制。

最近,回顾性分析发现,在接受维持血液透析治疗的缺血性心脏病患者中,获得了口服尼可地尔改善预后的临床证据。在一项前瞻性分析中,Nishimura等将129例接受了维持血透的PCI患者,分配到尼可地尔组(5mg,Tid)或安慰剂组。随访3年,心脏存活率尼可地尔组高于对照组(86.6% vs 70.7%,P=0.009)。然而,Dikow等证实,在有中度肾功能不全的大鼠模型中,冠脉结扎术后梗死面积较大,提示在伴有肾衰的心脏,缺血耐受性降低。事实上,在晚期肾衰的患者,MI后死亡率是高的。Hodgson等证实,在缺陷邻近通道蛋白的疾病,保留固有的KATP通道特性可提供改善细胞耐受性的治疗性靶点。因此,可以预期尼可地尔通过激活作为晚期肾衰患者终末效应器的KATP通道,对缺血显示出一种保护作用。

尼可地尔治疗缺血性心脏病患者,改善预后的机制可能包括线粒体KATP通道开放引起的心肌细胞缺血预适应,和血管平滑肌中肌膜KATP通道开放引起的冠脉微血管血流的改善。

最近,Lzumiya等报道对稳定性心绞痛患者,口服尼可地尔治疗(15mg/d, 至少用6个月及以上)与用另一种药物相比,可使预介入血管内超声~虚拟组织学(血管内超声发送频率分析的光谱分析),产生较高百分比的纤维化和较少百分比的坏死核心组织。因此,尼可地尔可能有冠脉斑块稳定作用。

此外,尼可地尔对缺血性心脏病患者预后的改善,还可能涉及到其它机制,如内皮功能改善、心脏交感神经活性的抑制、抗血栓形成作用和上述斑块稳定作用。

在欧洲和大洋洲,推荐的尼可地尔剂量是10~40 mg,Bid,而在亚洲推荐7.5~30mg,Tid。已有报道口服尼可地尔(15mg,Tid)对缺血性心脏病患者有预适应作用。尼可地尔40mg,Bid,是IONA研究所用的剂量,可改善预后。因此,用尼可地尔口服治疗1天3次可能是理想的,但1天用2次对依从性较差的患者可能是一种选择。

耐受性

累计分析显示,在持续时间达3年以上的临床试验中,总的来说,尼可地尔耐受良好。在尼可地尔与其它抗心绞痛药物(普萘洛尔、地尔硫卓、氨氯地平)的比较研究中,在两种治疗组之间不良事件总的发生率没有差异(30~36%)。不良事件通常发生在治疗的早期,在治疗过程中这样的事件发生率降低。用尼可地尔治疗,头痛是最常报道的药物相关的不良事件(撤药率为3.5~9.5%)。然而,一项最近的研究显示,在尼可地尔与单硝酸异山梨酯治疗组间,头痛的发生率没有差异。小剂量开始尼可地尔治疗,似乎可降低头痛所致的停药率,故推荐逐渐加量。其它少见的不良事件是头晕、胃肠功能紊乱、全身不适和乏力。尼可地尔治疗不良反应的病例报告有,口腔、肛门、消化道和口角溃疡。溃疡发生于开始尼可地尔治疗后几周,只有停用尼可地尔后这些溃疡才能愈合。知晓一种常用药的这种少见但重要的不良作用是很重要的。

结论

尼可地尔是一种有类硝酸酯作用的KATP通道开放剂,对稳定性心绞痛、甚至血管痉挛性心绞痛患者,能象硝酸酯、β- 阻滞剂和钙通道拮抗剂同等程度地缓解症状。尼可地尔引起的线粒体KATP通道开放,能保护心肌细胞并降低心血管事件。因此,尼可地尔是一种理想的抗心绞痛药物。为了更好地应用尼可地尔的心脏保护作用,在诊断急性MI后,尽早静脉内应用尼可地尔并在慢性期继续口服应用是最重要的。


    2012/3/6 9:07:29     访问数:4296
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大家都在说       发表留言

2012/5/12 10:25:06
陈锐:verygood
2012/3/9 17:05:00
张永华:学习了
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