针对高密度脂蛋白的干预:希望、失望与展望

作者:彭道泉[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

流行病学研究提示高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是冠心病的独立危险因素。基础研究证实,HDL通过促进胆固醇逆转运,抗炎和抗氧化等机制发挥抗动脉粥样硬化的作用。因此对HDL-C作为新治疗靶点曾经充满希望。但随着特异性升高HDL药物CETP抑制剂的临床试验失败,使升高HDL-C的治疗理念受到质疑,目前已认识到单纯依靠HDL-C水平不是评价临床预后的主要指标,而应更多关注HDL-C的质量和代谢状态。以apoAI及ABCA1作为干预靶点及改善HDL-C水平和质量可能是今后针对HDL治疗的方向。

对高密度脂蛋白的治疗充满希望

大规模的人群流行病学研究中已证实低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低均为冠心病的独立危险因素。应用他汀类药物降低LDL-C 能显著减少冠心病事件,在冠心病防治史上具有里程碑意义。而对于HDL-C的认识远不如LDL-C,尽管早期的研究已证实了HDL-C与冠心病危险呈显著负相关,甚至部分研究发现HDL-C较LDL-C能更好地预测冠心病的危险,但由于HDL-C的代谢途径较复杂,影响因素较多,且其颗粒成分变异大,因此对于HDL-C的深入研究和药物治疗的开发面临巨大挑战。

1.1  流行病学观察提示HDL-C与动脉粥样硬化呈负相关

关于HDL-C对冠心病的保护的认识早期主要来源于流行病学观察。50多年前, Barr等就注意到冠心病患者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平较健康对照者低,15年后发表的第一篇前瞻性研究发现低HDL-C人群更易发生冠心病,但这一结果并未引起足够的重视。直到1975年Miller等[1]人里程碑的报道才让人开始认识到HDL-C的重要性。随后的Framingham心脏研究更进一步确立了HDL-C与心血管病的关系。Framingham心脏研究结果提示HDL-C与冠心病呈负相关,低HDL-C能预测男女发生冠心病的危险,且不受LDL-C的影响。这些结果与明斯特心血管研究(PROCAM)结果一致,它们也发现HDL-C致冠心病的危险与甘油三酯(TG)水平无关。

在一项前瞻性的医生健康研究中,通过分析胆固醇和载脂蛋白水平与心肌梗死危险发现:低HDL-C增加冠心病危险的作用在总胆固醇水平偏低的人群最明显。这些发现与VA-HIT研究人群资料的结果相一致。但近期研究显示,HDL-C与冠心病的关系与HDL颗粒大小和apoAI水平影响,当apoAI不变时,HDL-C水平与冠心病危险呈正相关。此外,低HDL-C不仅是预测冠心病事件首次发生的重要独立因子,还是心肌梗死恢复患者不良预后的重要指标。

1.2  基础研究证实HDL具有抗动脉粥样硬化作用

不仅在人群观察中发现HDL-C与冠心病呈负相关,而且基础研究证实HDL具有抗动脉粥样硬化作用。HDL抗动脉粥样硬化作用主要与其促进胆固醇逆转运有关。此外,HDL-C还有抗氧化、抗炎和抗血栓作用。

   HDL将沉积于肝外周组织特别是血管内膜下的胆固醇转运至肝脏进行代谢并经胆道以胆酸的形式排泄,这一过程称为胆固醇的逆转运。胆固醇逆转运可减少胆固醇在血管内膜下的沉积从而减轻动脉粥样硬化的进程。在动脉粥样硬化病变中,胆固醇超载的细胞主要是巨噬细胞,因此,抗动脉粥样硬化的胆固醇逆转运的关键在于将巨噬细胞中的胆固醇转运出来。

体外试验证实,HDL及apoAI均可促进巨噬细胞的胆固醇流出,而体内研究发现,在转染或过表达apoAI的ApoE敲除小鼠中动脉粥样硬化程度明显减轻。apoAI和HDL的胆固醇逆转运分别与ABCA1和ABCG1密切相关,敲除ABCA1/G1基因导致血HDL-C下降的同时动脉粥样硬化程度增加。[2]

HDL-C对心血管病的保护除了胆固醇逆转运以外,还有其它多种有益的作用。HDL-C的作用与HDL的多种功能成分有关。最近的蛋白组学研究发现HDL中含有多达65中蛋白成分,按功能可分为六大类: A:脂质代谢与转运有关的蛋白;B:炎症标志物蛋白;C:免疫系统蛋白和补体因子;D:生长因子和受体/激素结合蛋白;E:止血和血栓相关蛋白;F:其它蛋白[3]。其中主要的功能蛋白为apoAI,而apoM是新近受到关注的另外一种重要蛋白,它与apoAI一样,对HDL的胆固醇逆转运功能起重要作用。除与胆固醇流出有关外,apoAI也参与了HDL的抗炎抗氧化作用。体内外试验均证实apoAI可清除LDL中的过氧化氢脂质,后者与动脉壁细胞产生促炎氧化磷脂(具有单核细胞趋化活性)有关。HDL中具有抗炎作用的其它成分还包括血小板激活因子乙酰水解酶,卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT),载脂蛋白J (apo J) 以及可能的谷光甘肽过氧化物酶。

血管内皮功能损害是动脉粥样硬化的病理基础。动脉粥样硬化的危险因素之一就是内皮依赖的血管扩张功能下降。多项研究证实HDL可以通过增加NO的生物利用度或刺激NO的合成来改善受损的血管内皮功能。

此外,HDL还可通过抑制血小板激活剂血栓素A2(TXA2)合成和抑制血小板活化因子(PAF)合成酶,激活蛋白C和蛋白S,刺激组织纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(tPAI-1)的释放等发挥抗血栓和促纤溶的作用。

1.3  早期干预试验证实升高HDL-C能降低心血管事件

不仅流行病学资料提示HDL-C与冠心病危险呈负相关,临床试验研究也进一步证实HDL-C是心血管病的独立危险因素。赫尔辛基心脏研究(HHS)发现吉非贝齐治疗使总胆固醇、LDL-C、TG和HDL-C改变显著,同时冠心病危险显著下降34%。多因素回归分析显示冠心病危险下降分别与LDL-C下降11%和HDL-C升高11% 独立相关。此外,与血脂水平正常者相比,低HDL-C合并高TG者冠心病危险增加2倍。在同时合并低HDL-C、高LDL-C和高TG的亚组人群中,吉非贝齐治疗使冠脉事件降低70%。TexCAPS研究发现低HDL-C人群使用洛伐他汀,第一次主要事件下降37%。然后根据HDL-C水平进行亚组分析,结果显示在HDL-C最低组,洛伐他汀降胆固醇治疗获益最大,心血管病事件下降45%,而在HDL-C最高组,只降低15%的心血管病事件。提示HDL-C水平不但直接与冠心病危险相关,还影响他汀降脂治疗的临床效益。

以往的研究证实降胆固醇治疗能减少胆固醇水平高的(LDL-C>130mg/dL)冠心病患者死亡率和发病率。为了评价升高HDL-C的独立作用,VA-HIT研究选择了HDL-C水平低而LDL-C水平也偏低的冠心病患者来观察升高HDL-C的独立作用,发现经吉非贝齐治疗,HDL-C显著升高6%、TG显著降低(31%),而LDL-C基本保持不变。治疗组一级临床终点(非致死性心梗和死亡)降低22%。其它二级终点如脑卒中也显著降低。多因素分析显示,只有治疗后HDL-C水平和治疗组别可预测事件发生率。5年后冠心病事件发生率最低的是治疗后HDL³35mg/dL的病人[4]。这些结果提示吉非贝齐治疗的最佳获益有赖于HDL-C水平升高到³35mg/dL,即使TG保持较高水平,因此,治疗组的冠心病事件降低是HDL-C升高的结果,而不是TG降低的结果。

针对HDL-C的临床研究结果令人失望

由于大量HDL抗动脉粥样硬化的证据,开发针对HDL的治疗发展迅速,包括人工合成apoAI/磷脂复合物、apoAI模拟肽、HDL的脱脂治疗、促进apoAI合成化合物、上调ABCA1的核受体激动剂以及调节HDL体内代谢的药物。在这一系列开发的手段中,调节HDL-C代谢药物胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂最先进入临床研究。

体内有一系列酶和蛋白参与HDL-C的代谢,胆固醇酯转运蛋白(CETP)是其中的重要成分之一。CETP能介导HDL-C中的胆固醇酯与含apoB脂蛋白中的甘油三酯交换。1989年报道一个先天性CETP缺乏的日本家族出现极高血浆HDL-C,这对研究CETP抑制剂升高HDL-C有极大的启发作用。随后的研究证实CETP抑制剂的确能显著升高HDL-C,如Torcetrapib(CETP抑制剂)能显著抑制CETP活性,并剂量依赖性升高HDL-C水平,同时apoAI的浓度也有升高,尽管幅度不如HDL-C,这与其分解代谢减慢有关。另外一种CETP抑制剂JTT-705也显示出类似的作用。尽管CETP能显著升高HDL-C,但对这种方式的升高仍然心存疑虑,因为CETP介导的HDL-CE与apoB脂蛋白的TG交换是胆固醇逆转运的正常过程,阻断这一途径使HDL-C升高实际上干扰了正常的胆固醇逆转运,因此对动脉粥样硬化的影响还需进一步观察。而且动物试验也出现了矛盾的结果。有关CETP抑制剂Torcetrpib的最大规模的临床试验因为不利结果提前终止[5]。结果显示阿托伐他汀联合Torcetrapib治疗组死亡率高于单用阿托伐他汀组。尽管死亡增加的原因不清,可能是药物的副作用(如血压升高和醛固酮升高)或相互作用,但至少说明CETP抑制所致的HDL-C升高不能抵消该药物的副作用或相互作用(如果有的话)所产生的负效应。

不仅CETP抑制剂研究结果失败,而且贝特类药物用于糖尿病患者的ACCORD研究治疗结果也不尽人意。ACCORD血脂试验纳入5518例心血管高危的糖尿病患者,结果发现辛伐他汀(20~40 mg/d)联合非诺贝特组和辛伐他汀联用安慰剂组之间在主要研究终点和二级终点均无显著差异[6]。提示与单独他汀治疗组相比,非诺贝特联合治疗未能显示额外获益。

最新的AIM-HIGH研究的提前终止,无疑是对升高HDL-C水平会带来额外临床获益这一理念的再次挑战。AIM-HIGH试验旨在评估大剂量缓释烟酸联合他汀治疗对心血管高危(LDL控制良好,但TG升高,HDL降低)患者的影响。该研究纳入3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且甘油三酯水平高的患者,在辛伐他汀基础上随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸治疗。其中515例患者加用依折麦布使LDL-C控制在靶目标水平。主要研究终点为致死或非致死性心肌梗死、卒中、急性冠脉综合征入院或心脑血管血运重建。随访32个月结果显示,辛伐他汀联合缓释烟酸治疗较单独辛伐他汀在主要复合终点事件年发生率没有差异,且烟酸联合治疗组卒中发生率有所升高(1.6%对0.7%)。提示虽然缓释烟酸对脂质谱产生了预期效果,但其减少心血管并发症的益处并未超越他汀单药。

3  HDL-C干预治疗展望

目前HDL-C治疗失败的原因可能在于单纯追求升高HDL-C水平,而忽视了改善HDL质量和代谢状态。现有研究提示HDL质量存在异质性,受多种因素影响,HDL-C水平并不能反映HDL的质量,故改善HDL功能可能是开发HDL治疗新措施的最佳目标,而探讨HDL功能的检测方法对于这种治疗新策略很重要。Khera等的最新研究通过使用一个经验证的体外系统检测受试者的巨噬细胞胆固醇流出量[7],结果显示:HDL-C和载脂蛋白A-I水平是胆固醇流出量的重要决定因素,但仅解释了不足40%所观察到的变化。胆固醇流出量与颈动脉内膜中层厚度及冠心病发病风险均呈显著负相关,且独立于HDL-C水平。提示其作为一种反映HDL功能的度量指标初步显示出良好的临床应用前景。目前,以升高HDL-C水平并促进其功能为策略的治疗方法主要有提高apoAI的水平,增加HDL产生的原料,上调ABCA1/ABCG1表达以增加HDL的工作效率等。

3.1  基于载脂蛋白AI(Apo AI)的治疗

apoAI是HDL中的主要功能蛋白,寡脂的apoAI是ABCA1介导的巨噬细胞胆固醇流出的主要接受体。因此,上调内源性apoAI表达应该是针对HDL的最理想手段。但目前仍缺乏能有效上调apoAI的药物,研究人员转而应用外源性apoAI。人体试验发现,静脉注射apoAI使家族性高胆固醇血症杂合子患者粪便固醇排泄增加39%,提示体内胆固醇逆转运增加。此时HDL-C水平无显著升高。这是至今最能说明外源性apoAI注射促进人体内胆固醇逆转运的证据。随后的研究证实apoAI-米兰(apoAIMilano),一种罕见的apoAⅠ突变体具有独特的抗动脉粥样硬化作用。一项小规模的人体研究发现,每周一次静脉注射apoAIMilano与磷脂的复合物(ETC-216),5周后受试者冠脉内超声显示粥样斑块的体积显著缩小,但其HDL-C水平无显著变化[8]。提示它们主要是通过促进apoAIMilano介导的胆固醇逆转运起作用。此外,apoAI模拟肽,一种以 apoAI序列为基础合成的含18-22个氨基酸的水脂双亲短肽,也值得关注。与全长的 apoAI比较 ,其分子小,容易合成和体内应用。动物体内试验证实胃肠外途径给予apoAI模拟18肽能减少动脉粥样硬化的形成。通过对18肽的氨基酸序列进行优化得到的D-4F模拟肽可以由口服吸收,更具有临床应用前景。

3.2  上调ABCA1/ABCG1,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运

巨噬细胞胆固醇积聚形成泡沫细胞是动脉粥样硬化的基础,因此,促进巨噬细胞的胆固醇流出或逆转运对预防和逆转粥样斑块具有重要意义,这也是近年来药物治疗和干预的重点目标。

3.2.1  LXR激动剂

如前所述,巨噬细胞的apoAI和HDL的胆固醇逆转运分别与ABCA1和ABCG1密切相关,且ABCA1和ABCG1均受核受体LXR的调节。虽然目前还没有发现直接上调ABCA1和ABCG1的小分子物质,但存在激活LXR的激动剂。体内、外试验均证实LXR激动剂能促进胆固醇逆转运和减轻动脉粥样硬化。但合成的非选择性LXR激动剂能引起肝脏脂肪酸、甘油三酯合成增加和某些动物的LDL-C升高,从而阻碍了它们在临床的应用。选择性LXR-β激动剂(非LXR-α)选择性调节某些组织(如肝脏)和基因(ABCA1/ABCG1)的表达,从而可能更具有应用价值。

3.2.2  PPARs激动剂

LXR受PPARs的调节,传统的贝特类药物就是一种弱的PPARα的激动剂,目前已有更强的PPARα激动剂在临床开发中。巨噬细胞还表达PPARγ,现已有PPARγ的激动剂噻唑烷二酮类,至少吡格列酮 ,即可升高 HDL-C水平 ,抑制动脉粥样硬化进展 ,减少2 型糖尿病的心血管事件。此外,PPARα和PPARγ的双重激动剂,新格列类药物莫格列扎(Muraglitazar)亦能升高HDL-C水平,但后来的研究却显示其增加心血管病危险。因此其前景还不清楚。值得注意的是已有的PPAR激动剂缺乏选择性,多数同时具有改善糖代谢、脂代谢和抗炎等多重作用,很难评价其对胆固醇逆转运的单独作用。研究直接针对胆固醇逆转运的手段如促进ABCA1/ABCG1表达,将更有应用前景。

值得注意的是,尽管首个CETP抑制剂临床研究失败,但研究者对其他CETP抑制剂的研究仍未放弃。Anacetrapib(CETP抑制剂)的最新结果显示:Anacetrapib治疗组在显著升高HDL-C的同时,未观察到血压、电解质或醛固酮水平等改变。死亡率和心血管事件发生率在Anacetrapib组有下降趋势[9]。提示其克服了Torcetrapib的不良作用,显示出初步的临床获益,为此类药物的开发注入了希望。

参考文献

1. Miller, G.J. and N.E. Miller, Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet, 1975. 1(7897): p. 16-9.

2. Tall, A.R., et al., HDL, ABC transporters, and cholesterol efflux: implications for the treatment of atherosclerosis. Cell Metab, 2008. 7(5): p. 365-75.

3. Rezaee, F., et al., Proteomic analysis of high-density lipoprotein. Proteomics, 2006. 6(2): p. 721-30.

4. Robins, S.J., et al., Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA, 2001. 285(12): p. 1585-91.

5. Barter, P.J., et al., Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med, 2007. 357(21): p. 2109-22.

6. Nissen, S.E., et al., Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA, 2003. 290(17): p. 2292-300.

7. Khera, A.V., et al., Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med, 2011. 364(2): p. 127-35.

8. Ginsberg, H.N., et al., Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010. 362(17): p. 1563-74.

9. Cannon, C.P., et al., Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med, 2010. 363(25): p. 2406-15.


    2012/2/28 14:01:42     访问数:2175
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2012/2/29 21:12:46
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