药物涂层球囊研究进展

作者:张俊杰[1] 
单位:南京市第一医院[1]

晚期支架内血栓(LST)是PCI术后一种罕见但潜在威胁生命的并发症。LST首次引起关注与使用冠状动脉内放射治疗有关,药物洗脱支架(DES)的广泛应用使得这个问题再次引起了关注。与裸金属支架(BMS)相比,DES已显示有增加LST的风险。在伴有复杂病变的不稳定患者中无限制地使用DES,包括较长的支架总长度,都可能会增加LST发生率。近年来对DES置入后LST的原因及预防进行了大量的研究,目前认为主要是由于DES置入后药物引起的内皮愈合延迟、内皮化不全以及涂层材料引起的局部血管过敏性炎症所致。

   实验室的结果显示紫杉醇和血管平滑肌细胞的短时间接触也可在较长时间内抑制细胞的增殖,所以,支架持续释放药物看来是完全不必要的。动物实验进一步证实了上述观点,通过使用造影剂为溶媒的紫杉醇溶液或紫杉醇涂层球囊导管,可以将紫杉醇直接输送入血管壁内。两种方法可以显著减少内膜增生,而这在紫杉醇涂层球囊组更为显著。

   而药物涂层球囊(DEB)的问世正是针对DES在安全性上的缺陷。以目前获得欧洲CE认证的两种DEB为例: SeQuentR Please和DiorR球囊系统的药物都是紫杉醇(疏水性药物),药物浓度均为3ug/mm2,其中SeQuentR Please球囊系统的涂层材料为PACCOCATH 基质,其主要成分是碘普罗胺(优维显-370),而DiorR球囊系统使用纳米多孔(nanoporous)技术直接将紫杉醇结合于球囊表面。与DES相比,DEB的药物在球囊膨胀即刻就释放并弥散至血管壁组织中,不存在一个缓慢洗脱的过程,避免了局部血管壁长时间暴露在药物作用下,导致血管内皮化延迟;此外,无论是使用对比剂作为涂层材料的SeQuentR Please球囊系统,还是应用无涂层技术的Dior球囊系统,都不会引起局部血管的过敏性炎症。

已有的临床研究显示对于某些特殊的人群或病变,例如再狭窄病变、糖尿病小血管病变、分叉病变(特别是分支血管开口病变)以及DES不能到达或通过的远端血管、扭曲病变。DEB不啻为DES的一种替代方案。

 

DEB在再狭窄(BMS和DES)病变中的使用

PACCOCATH ISR I和II研究是两个独立的、随机、双盲多中心研究,使用同样的研究方案,旨在研究应用紫杉醇涂层球囊(PACCOCATHR)治疗再狭窄病变的安全性和有效性。共计入选108例患者,其中52例入选ISR I研究,56例入选ISR II研究;按1:1随机入组(无涂层球囊组54例,涂层球囊组54例)。96%的病例是BMS再狭窄,78%病变属于弥漫性再狭窄。6个月造影随访,无涂层球囊组和涂层球囊组节段内晚期管腔丢失分别为0.80±0.79mm和0.11±0.44mm(p=0.001);再狭窄率分别为51%和6%(p=0.001)。24个月临床随访,无靶病变血运重建生存率分别为63%和94%(p=0.001);无主要不良心脏事件生存率分别为54%和89%(p=0.001)。该系列研究显示使用紫杉醇涂层球囊治疗再狭窄病变可以显著降低再次再狭窄率,对于抑制再狭窄不需要通过置入支架和延长局部药物释放。

PEPCAD II ISR研究是一个比较紫杉醇涂层球囊(SeQuentR Please)和紫杉醇涂层支架(TAXUS)治疗再狭窄病变的随机、德国多中心研究。药物涂层球囊(DEB)组66例,药物涂层支架(DES)组65例。6个月造影随访,DEB和DES组节段内晚期管腔丢失分别为0.17±0.42mm和0.38±0.61mm(p=0.03),再狭窄率分别为7%和20.3%(p=0.06);12个月临床随访,主要不良心脏事件分别为9.1%和21.5%(p=0.08)。该研究证实了应用PACCOCATH技术的DEB可以有效治疗BMS的再狭窄病变,与DES相比,优势在于不需要再次置入支架,且该技术可以反复使用。

   Habara等组织的前瞻性、单盲、随机研究共计入选50例雷帕霉素洗脱支架(SES)再狭窄的患者,随机入组DEB组(SeQuentR Please)(25例)和常规球囊成形术(BA)组(25例)。研究主要终点是6个月随访时晚期管腔丢失。次要终点是6个月随访时节段内的再狭窄率和MACE率。94%的患者完成了6个月的造影随访,DEB组晚期管腔丢失显著低于BA组(0.18 ± 0.45 mm 比 0.72 ± 0.55 mm; p = 0.001);DEB组的再次再狭窄率和TLR也显著低于BA组(8.7% 比 62.5%; p = 0.0001;4.3% 比 41.7%; p = 0.003)。DEB组无MACE生存率显著高于BA组(96% 比 60%; p = 0.005)。研究认为,对于SES再狭窄患者,与单纯球囊成形术相比,DEB在降低临床和造影再狭窄率方面优势明显。

   来自同一家日本中心的另一个回顾性研究共计观察了245个接受再次血运重建术的SES再狭窄病变 ,其中131例接受DEB (SeQuentR Please)治疗,114例再次置入SES。两组患者的临床基线特征、参考血管直径及最小管腔直径没有差异;DEB组的病变长度更长(15.5 ±9.0mm比13.3 ±6.9mm,p=0.033);SES组的即刻获得更大(1.20 ±0.62mm比1.71 ±0.63mm,p<0.0001)。术后6~8个月造影随访(造影随访率91%)发现DEB组的晚期管腔丢失及TLR更低(0.27 ±0.68mm比0.63 ±0.74mm,p=0.0002。13.0%比23.2%,p=0.049)。研究认为,对于SES再狭窄患者,与再次置入SES相比,DEB可以提供更好的造影随访结果。

由于DEB的外径比普通球囊要大,研究方案建议在处理再狭窄病变时,通常先使用比DEB球囊直径小0.5mm的普通球囊对再狭窄病变行充分预扩张,以避免强行通过重度狭窄病变时,破坏DEB的药物涂层,损失载药量,进而影响疗效。推荐的DEB膨胀时间为60秒,若患者不能耐受单次长时间缺血,可以行两次×30秒膨胀或多次膨胀。膨胀压力为命名压。DEB型号的选择:直径应至少不小于原支架直径,长度应确保完全覆盖再狭窄病变。对于由支架膨胀不良导致的再狭窄病变,建议在血管内超声的指导下,先使用适合直径的非顺应性球囊行高压预扩张后,再行DEB治疗。

DEB在小血管病变中的使用

PEPCAD I SVD研究是评价DEB治疗小血管病变(参照血管直径介于2.25~2.8mm)一个德国多中心、单组研究。病变长度≤22mm。共计入选120例患者,2例因不符合入选标准剔除。82例(68.3%)行单纯DEB治疗,32例(26.7%)因DEB治疗后弹性回缩或夹层而置入BMS,4例(3.3%)因DEB不能通过而行普通球囊预扩张后置入DES。平均6.4±1.3个月造影随访和6个月临床随访显示在节段内晚期管腔丢失、再狭窄和主要不良心脏事件发生率方面,单纯DEB治疗组显著低于DEB+BMS组(0.16±0.38mm比0.62±0.73mm; 5.5%比44.8%; 6.1%比37.5%;p<0.0001)。多因素分析发现地理不匹配(geographic mismatch)是再次再狭窄的预测因素。有意思的是,PEPCAG I和II两个研究中DEB组的节段内晚期管腔丢失只相差0.01mm。

该研究建议单纯DEB成形术可以作为小血管病变的一种有效治疗方法。对于DEB成形术后因夹层或弹性回缩需要置入裸支架时,应避免地理不匹配,也就是在支架置入段存在有未被DEB扩张的节段。此种情况好见于DEB扩张两端(近端或远端)夹层形成,在置入BMS前,应先使用一枚适合型号的DEB对支架置入段行预扩张,以确保支架段血管有药物作用。此外小血管病变往往又是弥漫性病变,一枚DEB不足以完全覆盖病变,需要第二枚甚至第三枚DEB,此时,要确保两枚DEB重叠至少2mm以上。临床前资料显示超过3倍临床应用浓度的紫杉醇(10ug/mm2)DEB不会引起局部血管不良反应,这可以打消重叠使用DEB扩张安全性的顾虑。

DEB在分叉病变中的使用

PEPCAD V研究是一个评价紫杉醇涂层球囊(SeQuentR Please)在分叉病变中应用可行性的前瞻性,德国两个中心单组研究。共计入选28例,其中20例(71.4%)为真性分叉病变(Medina分型1,1,1或0,1,1或1,0,1)。手术方案为对主干及分支血管病变先行DEB扩张,再于主干血管置入BMS及行最终对吻扩张。手术成功率为100%,30天内无主要不良心脏事件发生。术后即刻主干及分支血管的残余狭窄率分别为14.8±8.5%和22.9±10.4%;9个月造影随访主干及分支血管的晚期管腔丢失分别为0.38±0.46mm和0.21±0.47mm,直径狭窄率分别为28.5±14.9%和30.3±16.3%。9个月临床随访靶病变血运重建率为3.6%(1//28例)。这个小样本的研究显示DEB扩张加主干置入BMS是处理分叉病变的可行方法。但尚需要大样本的前瞻性对照研究来证实。

DEBIUT研究是一个更大样本的前瞻性随机研究。共计入选117例分叉病变患者,按照1:1:1随机入选普通球囊成形术+主干置入BMS(Liberté)组(A组40例),紫杉醇涂层球囊(DIOR-I

)成形术+主干置入BMS(Liberté)组(B组37例),普通球囊成形术+主干置入紫杉醇洗脱支架(TAXUS)组(C组40例)。都使用即兴T支架术(Provisional T stenting)并完成最终对吻扩张。手术成功率100%。术后A和B组给予双联抗血小板治疗3个月,C组则是12个月。术后6个月常规复查冠脉造影,临床随访至术后12个月,记录主要不良心脏事件(死亡、心梗和靶血管血运重建)。该研究的主要终点是术后6个月造影随访的晚期管腔丢失,而研究的假设是基于在造影随访的影像学结果方面,A组(DEB)优于B组(BMS)。共计有8例(6.8%)发生围手术期非Q波心梗,组间没有差异,此外无院内MACE发生。

虽然研究的主要终点--6个月造影随访主干及分支血管的晚期管腔丢失在各组间没有统计学差异,但DEB组分支的晚期管腔丢失为0.11mm,而BMS组为0.23mm,降低超过50%;这两组分支血管的再狭窄率分别为6.3%和12.1%(p=NS)。6个月临床随访BMS和DEB组无支架内血栓发生,DES组有1例;TLR在BMS、DEB和DES组分别为27.0%、12.5%和10.0%(p=NS)。临床随访延长至18个月时,三组的TLR仍然没有差异,分别为20.0%、27.0%和15.0%(p=0.47),且无超晚期支架内血栓发生(>12个月)。由于BMS组的出色表现,研究没有达到预期的假设。不可否认,与BMS组相比,DEB组明显降低了分支血管(分叉病变介入术后再狭窄的好发部位)的管腔丢失、再狭窄率以及TLR,同时DEB组术后只服用3个月的氯吡格雷,并没有支架内血栓发生,显示了这种技术的安全性。

总结来说:与BMS相比, DEB(DIOR-I)研究并未体现出优越性,两组间的晚期管腔丢失和再狭窄率都没有差异。DES的造影随访结果优于DEB和BMS;但临床随访至18个月,DEB组和DES组TLR没有差异;联合DEB和BMS的治疗策略将双联抗血小板治疗的时间缩短至3个月是安全的。

对于DEBIUT研究结果的解释之一是与DIOR-I球囊技术上的特性相关。在该研究中使用的是第一代DIOR-I球囊。该装置是使用结晶涂层的方法在球囊表面涂上了3ug/mm2的紫杉醇和二甲亚砜的混合物。未膨胀的三折叠球囊可以避免DEB在通过指引导管,进入血管及通过病变时药物被过早洗脱。球囊膨胀30~60秒时,药物释放进入血管壁的剂量为20%~25%。动物实验的结果显示应用DIOR-I球囊后局部组织中紫杉醇的浓度为6ug/mm2。但而应用Sequent Please 球囊后组织紫杉醇浓度高达94ug/mm2, 这也许可以解释DIOR-I球囊在降低内膜增生和再狭窄率方面疗效欠佳的原因。改进了涂层技术的DIOR-II球囊解决了局部组织药物浓度过低的问题(其局部组织紫杉醇浓度为167ug/mm2),目前应用DIOR-II于急性心梗患者的研究也正在进行中。


    2012/2/28 11:34:26     访问数:1655
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2012/2/29 20:59:23
李津:了解了前沿知识,谢谢
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