寻找替代华法林的抗凝药成新趋势

作者:365骨科网[1] 
单位:365骨科网[1]
  华法林是目前临床常用于心血管病的抗凝药,广泛用于静脉血栓栓塞事件(VTE)预防。虽然华法林价格低廉,但它与大量的食品和药物有相互作用,使用过程中要求密切监测其血药水平,将其控制在治疗范围之内,以致其总体治疗成本大幅度地增加,使许多患者不能得到充分治疗。因此,寻找能代替华法林的新型抗凝药是一个广受关注的课题。近年,各大制药公司对这个课题的研究也取得了一些重要进展。
  阿斯利康公司的口服抗凝药Exanta研发由于潜在的肝毒性而遭到挫折,使人大感失望。不过现在仍有不少潜在的口服药物在开发中,它们主要针对凝血过程中的两个药理学靶点。这两类药物是直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。其中处于开发后期的是拜耳和J&J公司合作开发的Xa因子抑制剂Rivarosaban和勃林格殷格翰公司开发的直接凝血酶抑制剂Dabigatran etexilate。前者已准备向欧洲提出用于矫形手术的申请,后者的第一个适应证在等待欧洲批准中。两者都被开发用于一系列血栓形成适应证,从矫形手术(包括髋和膝置换)后的短期使用到长期和潜在更盈利的适应证(VTE二级预防和房颤病人卒中预防)。
  前不久,在国际血栓形成和止血学会(ISTH)日内瓦会议上,研究人员报告了Dabigatran Etexilate的Ⅲ期临床试验结果。其数据来自RE-NOVATE研究,该研究主要观察在行全髋置换手术后每天一次给予两个不同剂量、平均33天的结果。和各种原因死亡的一级疗效评价组合终点分析,两个剂量都不亚于注射依诺肝素(诺华公司的小分子肝素Lovenox/Clexane)。在出血方面,后者的大出血事件比Dabigatran Etexilate剂量组发生率更高,为1.4%对0.6%。受Exanta的影响,DabigatranEtexilate的肝毒性也受到关注。在临床试验中,220毫克和150毫克剂量组,肝酶高于正常值3倍的发生率分别为2.0%和1.3%,而4毫克Lovenox/Clexane组为1.6%。这种情况大多见于治疗的头10天。
  同样,在一项主要观察在矫形大手术中降低DVT(深静脉栓塞)和PE(肺栓塞)危险的凝血调节的研究中,DabigatranEtexilate治疗组比Lovenox/Clexane治疗组病人的DVT、非致死性PE和各种原因死亡率一级组合评价终点相对危险降低49%。在发展严重VTE(近侧DVT、非致死性PE和VTE相关性死亡)这个二级组合评价终点,危险降低甚至更显著(68%)。重要的是,其大出血发生率Lovenox/Clexane相近,为0.6%对0.5%。
  专家认为,要说出Dabigatran Etexilate和Rivarosaban在术后或其他方面应用的优劣还为时过早,但这两个产品都有口服和与小分子肝素可比性好的优点。它们的主要差别是,直接凝血抑制剂作用在凝血级联过程,而Xa因子抑制剂作用在更上游。
  另外尚在研究过程中的两个Xa因子抑制剂候选药还有Portola公司的PRT054021与辉瑞和BMS公司合作开发的Apixaban。
  PRT054021的Ⅱ期临床试验数据显示,对行全膝置换手术的病人,预防VTE有效并耐受性良好。它计划于2008年上半年开始这个适应证的Ⅲ期临床试验。此外,Apixaban的Ⅱ期临床试验数据也表明,它的疗效和安全性与小分子肝素或Fondaparinux相当。目前,它已在Ⅲ期临床试验中,并计划于2009下半年提出申请。
  与此同时,诺华公司有计划开发用于房颤病人的一周给药一次注射用Xa因子抑制剂Ieraparimux。
    2009/3/2 20:39:18     访问数:255
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