冠状动脉疾病的分子遗传学研究现状

作者:刘喜[1] 赵兴胜[1] 
单位:内蒙古自治区人民医院[1]
 
刘喜(综述) 赵兴胜(审校)
(内蒙古自治区人民医院心内科,内蒙古 呼和浩特 010017)
[摘要] 基因研究为CHD和MI发病机制提供了新的视野和观点,也促使我们认识到CHD的复杂性和对作为疾病个体倾向最终驱动器的基因-环境相互关联作用的了解,本文主要对CHD的分子遗传学研究状况作一综述。
[关键词] 冠状动脉疾病;分子遗传学
冠状动脉性心脏病(coronary heart disease,CHD)和心肌梗死(myocardial infarction,MI)是由许多环境因素、遗传因子以及它们之间的相互作用所引起的一种十分复杂的疾病。基因研究为CHD和MI发病机制提供了新的视野和观点,因此我们预测今后冠状动脉疾病分子在于遗传学领域之研究将会成为趋势。
1 CHD基因位点的鉴定方法
许多与血管内膜媒介厚度(IMT)相关的突变的研究都在进行中 。LDL受体的一种新突变(2312-3 C/A)与心血管危险主要因素的IMT独立之间是相关的[1],而雄激素受体基因的CAG多态现象与患有严重CHD且年龄在36-86岁之间的男性有关。TNFRSF1A 92Q等位基因载体在高血压患者中有可能加大动脉粥样硬化的风险[2]。
2 CHD和MI的基因鉴定
我们已经发现CHD和MI的很多易感基因,引起致病基因的例子,例如长QT综合症的钾通道基因KCNQ1和KCNH2还有Brugada综合症的心脏的钠通道SCN5A[3]。两个不同的相关分析已经用来检测对于CHD和MI基因的染色体定位。在两个相关性分析中,目的是在特殊的染色体位点(与疾病共同遗传的)上至少能够鉴定出一个基因多态性的标记,这一多态性标记可以表明标记物和疾病基因二者之间位置接近,而且标记的位点被认为是疾病基因的位点。
3 引起脂质代谢失调的基因
3.1 载脂蛋白M(apoM)
在体内apoM的表达需要肝细胞核因子-1a,同时转化生长因子-β下调apoM在HepG2细胞内 。有趣的是,瘦素和瘦素受体在活体apoM的表达中是必要的,并且人类apoM与瘦素正相关,与胆固醇呈负相关的关系。在缺乏LDL受体小鼠的进一步试验中,Wolfrum等[4]表明人类apoM与血浆胆固醇的代谢相关。前β细胞-HDL形成影响的apoM,它似乎是HDL代谢的重要调节器,藉此调节胆固醇的输出量和动脉粥样硬化易感性。
3.2 转运基因USF1
芬兰人中家族性高脂血症的一个重要易感位点是染色体1q21-23,经研究发现USF1中的两个SNPs和家族性的高脂血症呈现显著相关(p=0.00002)[5]。USF1能调控糖和脂代谢的基因,且编码一个家族性螺旋形氨基酸链的转运因子,如调控ABCA1h、apolipo蛋白CⅢ和E的表达[5]。
3.3 载脂蛋白E
APOE基因的等位基因e2、e3和e4编码载脂蛋白E的三种常见亚型,而且它们与CHD的联系不同。然而Slooter等人研究,这种等位基因与MI的关系不密切也与中风无关。在以前的Meta-分析中显示等位基因e4决定个体的中风易感性[6],Slooter等人的多项研究发现这些基因与高血压、中风、左心收缩功能障碍和动脉粥样硬化存在微弱的联系。
3.4 5-脂氧合酶(5-LO)
小鼠和人类的遗传证据是5-LO路径诱发动脉粥样硬化易感性的假说的根据,在鼠中抵抗动脉粥样硬化的关键位点位于5-LO基因所在的染色体6上,在同类系别中相比抵抗动脉粥样硬化染色体6区5-LO的表达其减少乐了五倍,在5-LO+/鼠中一个5-LO等位基因的缺失减少达95%的损伤 。结果表明在鼠中减少5-LO的表达可能降低动脉粥样硬化的产生。另一项研究是关于470个健康个体和一个在5-LO基因的启动因子中的多态现象(串联的Sp1-结合基序GGGCGG)的,携带两个变异等位基因可以明显增强介质的内膜厚度[5]。
4 对氧磷酶(PON1)和动脉粥样硬化
Jarvik [7]报道了三种新的PON1基因多态现象,他们与降低PON1活性有关,但来自Wheeler等[8]的一个Meta-分析并未发现PON1多态现象与CHD之间的肯定联系;然而Durrington及同事指出这些研究也许并不适合做Meta-分析,原因在于并没有考虑遗传连锁种群差异和其它与遗传学、环境和营养相互作用的等位基因。
5 LTA基因、半乳凝素-2和冠状动脉疾病
Ozaki对日本94名MI患者SNP标记物的研究是首次CHD和MI的广泛基因组病例对照相关性研究,在6q21上确定了一个与MI易感性相关的候补基因座。研究发现在LTA基因中当三个SNPs是纯合子时和MI的风险呈显著相关。在内含子1中的SNP252A/G使LTA的表达增加1.5倍。在外显子3中的SNPp、Thr26Asn使粘附分子和细胞因子的表达增加了2倍。以上结果提示了LTA突变与MI易感性的关联。
Ozaki等[9]发现LGALS2基因编码半乳凝素-2(半乳糖粘合凝集素族的一个成员)结合LTA并且调节LTA的细胞外分泌。LGALS2的SNP 3279C/T内含子1与MI有明显的相关性(P=2.6×10-6),SNP较小的等位基因具有对抗MI的作用。较小的等位基因T降低50%的LGALS2的表达,这可能降低LTA细胞外的水平,同时降低炎症反应和发生MI的风险。
6 MEF2A和冠状动脉疾病
Wang等[9]对在大家族中的13个表现为自体显性遗传CHD和MI的病人(他们之中9个和MI有关)运用多样的基因组相关性分析方法进行探索,广泛的基因型和基础的相关性分析也运用进行阐明,CHD、MI和多态性标记物D15S120(LOD分数4.19,在染色体15q26.3上)显著相关,最终确定了首个基因位点[常染色体显性的CHD与MI(adCAD1)]在15q26.3染色体之上。在进一步的研究中显示MEF2A基因外显子11中的21-碱基对缺失扰乱了受累部分中的基因转录活性,而并没有扰乱控制部分中的基因转录活性。Wang等[9]接下来的研究是对207例独立的CHD和MI患者与191例的正常对照组进行MEF2A突变分析,发现了患者组变异都在第7位点,而正常人中却未发现突变。另外在西班牙种群中,外显子11中蛋白279-亮氨酸多态性现象的279亮氨酸等位基因能够作为一种遗传危险因子,这一效应可能是由于MEF2A与279亮氨酸之间转录活性下降所导致。
7 展望
CHD和MI致病基因的鉴定对于冠状动脉疾病的临床预防将提供帮助,成为许多急性心肌梗死和猝死的病人研究的第一手资料,从而通过相应治疗措施和生活方式的转变来延缓发病时间或预防高危个体出现MI,并且新的药物治疗可以以致病基因为靶向,用药模式也将转换成个体化针对用药。
[参考文献]
[1] Pauciullo P,Giannino A,De Michele M.Increased carotid artery intimamedia is associated a novel mutation of low-density lipoprotein receptor independently of major cardiovascular risk factors[J].Metabolism.2003;52:1433–1438.
[2] Poirier O,Nicaud V,Gariepy J,et al.Polymorphism R92Q of the tumour necrosis factor receptor 1 gene is associated with myocardial infarction and carotid intima-media thickness: the ECTIM, AXA,EVA and GENIC studies[J].Eur J Hum Genet.2004;12:213–219.
[3] Wang Q,Chen Q.Cardiovascular disease and congenital defects[J].Nature Encyclopedia of Life Sciences.2000;3:646–657.
[4] Wolfrum C,Poy MN,Stoffel M.Apolipoprotein M is required for prebeta-HDL formation and cholesterol efflux to HDL and protects against atherosclerosis[J].Nat Med.2005;11:418–422.
[5] Dwyer JH,Allayee H,Dwyer KM,et al.Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid,and atherosclerosis[J].N Engl J Med.2004;350:29–37.
[6] Pezzini A,Grassi M,Del Zotto E, et al.Synergistic effect of apolipoprotein E polymorphisms and cigarette smoking on risk of ischemic stroke in young adults[J].Stroke.2004;35:438–442.
[7] Jarvik GP,Jampsa R,Richter RJ,et al.Novel paraoxonase (PON1) nonsense and missense mutations predicted by functional genomic assay of PON1 status[J]. Pharmacogenetics.2003;13:291–295.
[8] Wheeler JG,Keavney BD,Watkins H,et al.Four paraoxonase gene polymorphisms in 11212 cases of coronary heart disease and 12786 controls: meta-analysis of 43 studies[J].Lancet.2004;363:689–695.
[9] Wang L,Fan C,Topol SE,et al.Mutation of MEF2A in an inherited disorder with features of coronary artery disease[J].Science.2003;302:1578–1581.
[作者简介] 刘喜(1974-),男,内蒙古赤峰市人。医学博士,副主任医师。研究方向:冠心病研究进展。

    2011/11/17 22:07:19     访问数:1308
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