帕金森病临床研究热点

作者:刘春风[1] 刘春风[1] 
单位:苏州大学附属第二医院[1]

帕金森病(PD)从1817年James Parkinson首先描述至今已近200年,上个世纪60年代左旋多巴(L-dopa)应用于PD的治疗后,一直是治疗帕金森病的“金标准”,但临床过程中发现,经过3-5年左右“蜜月期”后,50-75%的患者就会出现异动和症状波动等运动并发症[1]。近年来一些新的理论和药物的出现推动了临床诊断和治疗的进步,大大改善了患者的生活质量,延长了患者的生存时间。特别是Braak等提出PD病理发生发展过程的6个阶段,非运动症状逐渐引起人们的关注,早期诊断和神经保护治疗受到重视,但同时也带来了很多矛盾与困惑,需要我们去研究解决。

1.非运动症状 近年来对非运动症状的认识有所加深,嗅觉丧失、快动眼期睡眠行为障碍(RBD)、便秘等症状常常出现在PD的早期阶段。如嗅觉缺失常出现在PD运动症状前,是PD的一个早期特征。虽然在原发性震颤患者也有嗅觉减退,但PD患者明显更严重,大多为嗅觉缺失。嗅觉检测简单易行,作为一种可能的生物学标记物,有助于将来PD高危人群的识别。我们的研究发现PD患者的嗅觉损害程度明显超过原发性震颤患者。RBD可见于30%的PD患者,20-38%的RBD患者会发展成PD,与正常人相比,RBD患者存在明显的嗅觉障碍、颜色辨别能力及运动速度受损,功能影像学结果显示特发性RBD患者纹状体内存在多巴胺转运体减少。RBD同样可能是PD的早期标志物,其确切的病理基础尚不清楚,可能与蓝斑下核及桥脚核等下位脑干病变有关。便秘是PD患者的常见症状,Ueki A等观察了94例PD患者的大便习惯及营养状况,结果发现67例便秘,其中有33例(44.6%)便秘出现在运动症状之前。Abbott RD等[5]在一组无痴呆、无PD老年人群的前瞻性队列研究结果发现,男性便秘者日后PD发病风险是大便习惯>1次/天男性组的2.7倍,是大便习惯>2次/天男性组的4.1倍;这项研究中未诊断为PD或痴呆的老年人接受了死后尸检,结果发现30例(12.2%)黑质内发现有路易小体,且其基线每日大便次数明显少于尸检无阳性发现的个体。

2.早期诊断 阿尔茨海默病的诊断随着影像学、神经化学的进展,已对诊断标准提出了修改,很多患者得以早期诊断并进行干预。而PD的诊断至今仍以四大主症为基础的临床诊断,往往确立诊断时患者已经处于病理较晚阶段,即使如此与最终的诊断仍存在一定的距离。因此进行深入的临床研究,适时修改诊断标准非常有必要。

颅脑超声显示的中脑黑质(SN)强回声是PD患者特征性的表现,这种回声信号改变见于超过90%的PD病例,我们的一组病例也达到85%。多项研究表明经颅超声对于诊断PD的敏感性、特异性都很高,同样纹状体DAT减少的影像学检测对PD也有一定的特异性。Sommer等评价了30例有嗅觉减退的病人经颅超声检查发现11存在黑质高回声,10例进行了123I-FP-CIT SPECT检查,5例存在纹状体摄取异常,其中1例患者入组时就存在明显的帕金森样症状,4年后2例患者出现明显的帕金森样症状,2例临床诊断为PD,提示联合嗅觉、经颅超声及SPECT检查有助于早期发现临床前PD。因此结合上述的非运动症状和影像学检查的结果,PD早期诊断是可行的,只有更早期的确立诊断,才能为神经保护治疗以及其他根治性方法提供可能。

3.神经保护治疗  所谓的保护性治疗并非直接针对病因,而是对发病机制中的某些中间环节进行干预,希望以此延缓疾病的发生和发展。由于多种机制参与PD的发病过程,包括氧化应激、神经毒的易患性、兴奋性氨基酸毒性作用、免疫因素及细胞凋亡等,铁及左旋多巴可能加剧上述机制的损伤效应。线粒体呼吸链及多巴胺转运系统缺陷可能是黑质多巴胺能神经元功能异常的潜在位点。设想中的帕金森病的保护性治疗措施包括抗氧化制剂、神经营养因子、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等。目前临床上按照PD治疗的目的,可以分为保护性治疗药物和症状性治疗药物。前者主要包括MAO-B抑制剂,多巴胺受体激动剂和金刚烷胺,以及辅酶Q10和维生素E等;后者则几乎包括所有的抗PD药物,通常以左旋多巴为核心,其他类型的药物为辅。除COMT抑制剂之外,几乎所有抗PD药物都可以用于针对早期PD患者的单药治疗,但获得循证医学明确推荐的仅包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂而目前有循证医学证据的主要集中在MAO-B抑制剂(雷沙吉兰),多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗匹尼罗)等。雷沙吉兰已获得欧盟批准,用于早期PD患者的神经保护治疗及早期症状性治疗的药物之一。神经保护治疗的目的是延缓疾病的发展,改善患者的症状,个人认为一旦怀疑PD,即使运动症状不明显,有多个早期表现及客观证据(嗅觉、超声、SPECT、RBD等)也应该进行保护性治疗。

4.运动并发症  对于帕金森病,目前的治疗能改善运动症状,然而,随着时间的流逝,大部分患者会出现运动及非运动并发症,包括运动波动、异动、步态异常,姿势不稳,以及认知损害。运动并发症由于L-Dopa使用而众所周知,目前对患者中期运动并发症发生率的研究较多,而对患者长期运动并发症的研究较少。

人们希望通过持续多巴胺受体刺激(CDS)理论来回答和解决运动并发症的难题,其中包括多巴胺递质自身的浓度稳定,也包括对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定,从而达到一个稳态的血药浓度,避免出现过度的峰谷效应以及治疗窗的过度狭窄。CDS的理论提出以来,人们在寻找更接近于生理状态的给药方式,因此,无论是剂量、剂型和给药方式的变换,还是药物种类的添加,其核心内容都是围绕CDS,提供一个持久稳定的血药浓度。但一些研究结果并未带来好消息。最近的一项有关起始用药中比较在L-Dopa/卡比多巴增加和不增加COMT抑制剂(恩他卡朋)对运动并发症影响的研究,期望能通过早期稳定的多巴胺能刺激来减少运动并发症,但结果令人失望,在L-Dopa总量增加的情况下,添加COMT抑制剂(恩他卡朋)虽然对运动评分和剂末现象有好的倾向,但尚未达到统计学意义,而预期的异动症减少并未达到反而增加。同样1999年有关L-Dopa/卡比多巴控释制剂可能会减少运动并发症的研究中,来自36个中心618例帕金森病患者经过5年的随访研究,并未发现控释制剂能减少异动症的发生。近年来长半衰期的多巴胺受体激动剂普遍应用于临床,一些研究提示除了不仅改善运动症状以外,还对非运动症状有很好的改善作用,如睡眠障碍、抑郁等。还有研究表明受体激动剂可以减少运动并发症,影像学检查发现可以延缓疾病的进展。但大多不超过5年。最近的一项10年前瞻性研究,分析早期PD患者运动及非运动并发症,以及早期治疗是否会影响中期及晚期的并发症。结果显示无论起始是否L-Dopa治疗50%的患者在5年时出现恶化,10年时80%的患者出现恶化,两组患者疾病进展相似。但最初使用左旋多巴治疗的患者5年运动波动及异动症发生率较高,但是10年异动症的发生率左旋多巴组高,运动波动两组无差别。这个结果提示长期的运动并发症(姿势反射消失及冻结)和一些非运动症状和最初的L-Dopa治疗无关。虽然一系列研究结果没有给出一致的建议,但并未推翻目前的结论,因此对于如何通过早期的更科学的用药来解决运动并发症问题还需要继续研究。

由于帕金森病临床表现的异质性,现有临床试验的设计存在一定的缺陷,而且大多在西方人群中进行。针对有关起始治疗药物的选择,CDS理论与运动并发症,非运动症状、影像学检查与早期诊断的标准以及神经保护治疗等这些尚未清晰的临床问题,有必要在国内开展更多更深入的临床研究。


    2011/10/16 13:16:19     访问数:1153
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2012/11/17 8:29:57
陈锐:谢谢。
2011/12/4 10:45:01
李庆玉:有收获
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