抗血小板药物在外周血管疾病治疗中的的地位及评价

作者:常光其[1] 王冕[1] 
单位:中山大学附属第一医院[1]

   随着经济发展与人口老龄化,外周血管疾病的发病率逐年上升,在美国60岁以上的人群中,多达5%男性和2.5%的女性有间歇性跛行症状[1]。血小板粘附、激活和聚集是心血管疾病发展进程中的重要环节,抗血小板药物也成为治疗心血管疾病的必备药物。然而,抗血小板治疗在外周血管疾病中的应用和作用还存在许多争议,现就抗血小板治疗在治疗外周血管疾病中的作用及地位进行系统分析。
1 血小板的生理功能
  血小板由骨髓造血组织中的巨核细胞产生,是血液中的有形成分之一,寿命约8~14天。它形状不规则,有质膜,没有细胞核结构,在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用;同时在冠脉血栓形成、动脉粥样硬化斑块破裂(自发或继发于经皮冠状动脉介入术)后炎症反应过程中都扮演着重要的角色。 
   血小板的基本功能是对血管内皮损伤及时作出反应,主要分为三个步骤:(1)粘附:当血管内血流正常时,血小板处于静息状态,与其他细胞无相互作用,当内皮损伤时,血小板在数秒内即可通过糖蛋白VI(GPVI)和GPIb/V/IX受体与暴露的内膜下成分如胶原、组织因子vWF结合,继而激活一系列信号通路,导致血小板牢固粘附于血管壁。(2)激活:血小板与胶原GPVI受体结合导致血小板活化,同时释放和/或产生多种可溶性活化因子(如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)和α-凝血酶),这些因子释放之后可通过与各自的G蛋白偶联受体结合,加速活化因子自身的产生和血小板的聚集。(3)聚集:当血小板激活后,其表面糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体与纤维蛋白原的亲和力增强,凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时GPIIb/IIIa受体与可溶性蛋白如vWF和纤维连接蛋白牢固结合。通过这几个步骤,血小板不断聚集并形成血栓。此外,血小板还通过分泌多种炎性介质如白细胞介素1-β、血小板衍生生长因子-BB等,参与血管炎症反应,导致动脉粥样硬化性血管疾病的发生和不断进展。
2 抗血小板药物的种类
   根据作用机制,抗血小板药物可分为TXA2抑制剂、ADP受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、GPIIb/IIIa拮抗剂、蛋白酶激活受体(PARs)拮抗剂[2]。
   TXA2抑制剂:TXA2是血小板激活过程中的关键因子,与血小板的聚集和释放密切相关。环氧化酶1(COX-1)是花生四烯酸生成TXA2过程中的关键酶,TXA2抑制剂可通过阻断血小板合成TXA2,继而发挥抗血小板聚集,起到防止血栓形成的作用。代表药物:阿司匹林。
   ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类):并不影响COX-1活性,主要通过拮抗血小板ADP受体,抑制ADP介导的血小板激活和聚集。代表药物:氯吡格雷。
   磷酸二酯酶抑制剂:通过增加血小板cAMP浓度达到抑制血小板聚集的作用。代表药物:双嘧达莫、西洛他唑。
   GPIIb/IIIa受体拮抗剂:糖蛋白IIb/IIIa受体是血小板膜上最丰富的一种整合素,是血小板活化的最后通道,代表药物:阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班。
   PARs拮抗剂:属于G蛋白耦联的凝血酶受体,介导凝血酶诱导的血小板活化而促进病理性血栓形成,对保护性止血过程影响较小。
3 抗血小板药物在外周动脉疾病中的应用  
   一项综合了287个随机临床研究的Meta分析表明,接受抗血小板治疗的心血管疾病高危患者的心梗、中风、心血管死亡率较对照组低22%[3]。美国心脏病协会(ACC)/美国心脏学会(AHA)对于外周动脉疾病(PAD)治疗的指南中指出,PAD 患者应进行抗血小板治疗以降低心血管及脑血管事件的风险,推荐阿司匹林应用的安全有效剂量为75 ~ 325 mg /d,并充分肯定西洛他唑可以提高外周动脉疾病患者的步行距离、步行速度、最大步行距离等[4, 5]。氯吡格雷75 mg /d可替代阿司匹林,其出血性卒中、心肌梗死和血管事件引起的死亡率与阿司匹林相比无差异,且不增加出血风险,提示氯吡格雷应用于PAD 临床治疗同样具有安全性[6, 7]。随后的研究提示氯吡格雷可能由于其选择性抑制ADP诱导血小板聚集的作用,对于PAD 患者较阿司匹林具有更显著的疗效[8, 9]。
   PAD患者往往年龄较大,心脑血管突发事件的风险较高,阿司匹林虽不能增加间歇性跛行患者的行走距离,也没有降低PAD患者截肢率和死亡率,但长期应用可显著降低PAD患者心肌梗死、脑卒中及心脏性死亡的风险[8, 10]。接受抗血小板治疗的PAD患者的严重心血管事件发生率降低23%[11]。其中一项研究还显示随访10 年内,服用阿司匹林的PAD患者发生动脉闭塞的风险较对照组降低45%[8, 10]。对接受血管内支架植入术或血管旁路移植术的PAD 患者,服用抗血小板药物同样具有潜在的降低心脑血管事件发生率,以及可预防支架内再狭窄或移植血管闭塞的作用[8, 12]。但有些研究得出的结果却不理想,Berger等对18项试验5269例PAD患者资料进行Meta分析结果发现,接受抗血小板治疗患者的非致死性中风发生率明显降低,而心梗发生率、总死亡率或心血管死亡率无明显的降低,同时胃肠道出血的风险明显升高[13, 14]。
4 尽管抗血小板药物在外周血管疾病治疗中已广泛应用,但是还存在着如下争议:
4.1 抗血小板药物是否适用于一级预防 
   大量的多中心随机对照研究证实,动脉粥样硬化患者口服75~325mg阿司匹林可明显降低心肌梗死、卒中等恶性心血管事件的发生[12]。多数资料表明,阿司匹林作为二级预防用药,可明显降低高危患者的心梗、脑卒中等发生率[3]。但是,阿司匹林是否可作为一级预防用药,降低总人群的心脑血管突发事件发生率,还存在较大的争议。Baigent C等通过对6项一级预防试验和16项二级预防试验进行Meta分析发现,在一级预防中,低剂量口服阿司匹林虽然使非致死性心梗发生率降低约20%,但并不降低中风的发生率,也并不改善血管疾病的死亡率,反而增加了胃肠道出血的风险。在二级预防中,低剂量口服阿司匹林使严重冠状动脉和中风事件发生率降低约20%,且并不增加出血风险[3, 15]。还有研究表明,口服小剂量的阿司匹林作为无症状动脉粥样硬化的一级预防并无保护作用[13]。
4.2 药物抵抗与联合用药:
   部分患者应用阿司匹林时会出现药物抵抗现象,其发生率约5%~65%[12]。导致阿司匹林抵抗的原因可能有以下几点[12]:COX-2基因表达量/活性升高,血小板反应性增强(如慢性充血性心衰、急性冠脉综合征、糖尿病、全身炎症反应等),基因多态性[16]、药物代谢动力学因素(非甾体类抗炎药),COX-1抑制率降低(患者依从性低、药物吸收不良、COX-1基因多态性等),氧化应激(吸烟、糖尿病、高脂血症、肥胖等)等。阿司匹林抵抗与缺血事件相关,尤其是支架血栓形成和心梗,导致患者中风、心梗等缺血性事件复发的风险明显增高。但是由于缺乏准确的定义和有效的监测方式,阿司匹林抵抗还有待于随机临床对照试验进一步研究。近年来,氯吡格雷抵抗的现象也引起了人们的重视,文献报道其发生率约4%~64%,其不良后果有围手术期心梗、支架后再缺血事件和支架内血栓等,但也有报道称氯吡格雷抵抗与临床预后无相关性[12, 17]。导致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下几点[12]:血小板反应性增强,CYP2C19、CYP3A基因多态性,药物吸收不良,药物剂量不足,患者依从性不好,血小板更新速度加快,P2Y12和P2Y1信号通路活化等。
   改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括:(1)加大药物剂量以提高抗血小板强度,但部分患者在达到最大负荷剂量后疗效仍不能改善,反而增加了出血风险;(2)联合抗血小板治疗,血小板聚集形成血栓是由于多种途径共同作用的结果。阿司匹林主要通过抑制COX-1和阻断前列环素合成而抑制血小板的最终聚集,它没有阻断血小板粘附,也没有阻断凝血酶、血管狭窄剪切应力导致的血小板聚集。对比之下,噻吩吡啶类药物(氯吡格雷),可通过抑制ADP受体阻断剪切应力介导的血小板聚集。糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可通过结合纤维蛋白原或vWF因子来抑制血小板活性。因此在理论上,联合用药通过多种不同途径抑制血小板聚集可以增强抗栓疗效[8]。
   首次对阿司匹林联合氯吡格雷治疗的效用进行评估的是CURE试验,结果显示阿司匹林与氯吡格雷联合治疗可显著降低急性冠脉综合征患者心血管事件的发生率[18]。CHARISMA试验结果显示,阿司匹林加用氯吡格雷组较加用安慰剂组的终点事件(心肌梗死、脑卒中及心脏性死亡)发生率差异无统计学意义( P =0. 22),但对于有明显症状的患者,加用氯吡格雷可明显降低终点事件发生率。对于有多处血管病变的患者,阿司匹林加用氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心脏性死亡发生的风险[19]。深入分析CHARISMA试验结果,发现与单用阿司匹林+安慰剂组相比,阿司匹林+氯吡格雷组并不增加患者轻中度出血、心血管和癌症的死亡风险[20]。而对于PAD患者,联合阿司匹林与氯吡格雷治疗较单独氯吡格雷治疗相比,并没有减少严重血管事件发生率[21]。对于接受手术治疗的PAD患者,与单用阿司匹林相比,联合氯吡格雷与阿司匹林并不增加PAD患者术后出血的风险[7]。CASPAR试验表明,在接受膝下血管旁路手术的患者中,阿司匹林联合氯吡格雷并不能改善患者肢体或全身情况;深入分析表明,与使用自体静脉作为血管移植物的患者相比,使用人工血管作为血管移植物的PAD患者可从阿司匹林联合氯吡格雷治疗中获益,且不增加出血风险[22]。
   三联抗血小板治疗是指在阿司匹林、氯吡格雷的基础上加用磷酸二酯酶抑制剂或GPIIb/IIIa受体拮抗剂。一项Meta分析结果显示,与阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗相比,加用GPIIb/IIIa受体抑制剂(阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班)的三联抗血小板治疗在减少急性冠脉综合征患者血管事件发生率方面更有效,且仅增加轻微出血的风险[23]。另一项Meta分析结果则表明,在阿司匹林、氯吡格雷的基础上加用西洛他唑能够显著减少目标病变和血管的再介入手术率,但对预防心血管性死亡、心肌梗死和支架内血栓形成无效[24]。另外,三联抗血小板治疗在PAD中的效果和意义还有待于进一步阐明。
4.3 预防肺栓塞:
   在大手术、创伤等深静脉血栓(DVT)高危患者中,口服阿司匹林不仅可显著降低发生DVT的风险,还可使肺栓塞的风险降低25%~43%[25, 26]。在多发性骨髓瘤患者中,100mg阿司匹林可显著降低血栓栓塞的风险,其疗效可媲美华法林和伊诺肝素,并可作为伊诺肝素的廉价替代品[27, 28]。然而,目前尚未有证据表明阿司匹林可降低骨髓增生和“经济舱”血栓形成;再者,阿司匹林在降低血栓栓塞风险的同时,也增加了出血的风险。
4.4 出血风险:
   长期服用阿司匹林和/或氯吡格雷可导致胃肠道出血的风险增加,质子泵抑制剂如奥美拉唑等,常与阿司匹林和/或氯吡格雷合用以减少患者胃肠道出血事件发生率[12],但是报道表明,同时服用氯吡格雷和质子泵抑制剂的患者,再次心脏病发作和其他心脏有关原因造成的死亡风险增高[12]。新一代的抗血小板药物PAR1抑制剂,通过拮抗凝血酶受体抑制病理性血栓形成,对保护性止血过程影响较小,引起出血并发症的风险降低,其临床试验尚在进行中。
4.5 主动脉腔内修复术后:
   对于冠状动脉、股-腘动脉腔内支架植入术后患者,口服阿司匹林可有效预防支架内血栓形成和再狭窄,提高支架的通畅率,同时降低心脑血管事件的风险[8, 12]。在主动脉瘤或夹层等主动脉疾病,往往同时合并心脑血管动脉粥样硬化性病变,然而,在这类患者中应用抗血小板治疗的疗效尚不明确。分析CHARISMA实验中接受主动脉腔内修复(EVAR)术的患者,阿司匹林联合氯吡格雷治疗并不能使患者受益[20];也有报道称,阿司匹林导致腹主动脉瘤腔内修复术后瘤体内血栓形成障碍,瘤体缩小幅度降低[29]。
5 展望:
   虽然抗血小板药物治疗用于治疗PAD可有效降低心脑血管事件的发生率,但是这部分患者仍有较高的与缺血事件相关的病死率和患病率,而且在部分患者,抗血小板治疗的疗效还不尽如人意,并且可能引起出血并发症,还需要进行大规模临床随机对照试验证实。理想的抗血小板药物是“打了就跑”,即服药后起效快、反应性好,撤药后抗血小板作用终止快,无出血副作用。然而,曾经被寄予厚望的新药PAR抑制剂- Vorapaxar在临床试验中遭受重挫而停止研发。在外周血管抗血小板治疗这条道路上,虽然前景广阔,但也必将充满艰辛。
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