睡眠呼吸暂停综合征与脑卒中

作者:熊康平[1] 刘春风[1] 
单位:苏州大学附属第二医院[1]

关键字:睡眠呼吸暂停综合征  脑卒中 动脉粥样硬化特刊
   睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea sydrome,SAS)是指各种原因导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和(或)低通气,引起低氧血症、高碳酸血症,从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。睡眠呼吸暂停综合征分为3型:中枢型(central sleep apnea sydrome,CSAS)、阻塞型(obstructive sleep apnea sydrome,OSAS)及混合型(mixed sleep apnea sydrome)。其中OSAS发病率较高,据国外统计,OSAS在中年人中的发病率约为2%~4%,男性发病率为女性的3~4倍,但随着年龄的增长其发病率的性别差异逐渐减小。60-69岁老人中男性患病率为39%,女性为17%。很多研究已表明脑卒中可导致SAS的发生增加,两者之间除了可导致两者发生的共同因素外,还存在互为因果关系。本文就SAS与脑卒中之间关系研究进展进行综述。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停与脑卒中

目前OSAS导致脑卒中之间的相互关系已有相当多的文献证实,而CSAS与脑卒中之间关系尚未能明确阐述。Bassetti等于1999年首次报道OSAS是脑卒中发生及死亡的独立危险因素,同时发现OSAS为高血压及动脉粥样硬化的独立危险因素。一项大规模前瞻性临床试验同样发现OSAS是脑卒中发生的独立危险因素,同时SAS也与多个卒中危险因素有关。

1.1  OSAS与动脉粥样硬化

OSAS是动脉粥样硬化的独立危险因素,Schulzd等发现OSAS患者的颈动脉内膜厚度明显高于无OSAS患者,且与血氧水平相关,同时发现OSAS组中斑块数目及动脉狭窄情况明显升高。Halil等发现OSAS患者的动脉硬化与呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopea Index,AHI)相关,OSAS患者的血流变异率明显下降。

OSAS导致动脉粥样硬化的机制大致包括以下几点:

1.1.1 氧化应激  长期间断缺氧是导致睡眠呼吸暂停各类并发症的重要环节,其主要损伤机理为缺血再灌注及过多氧化物产生。氧化应激产物在OSAS患者中增高,且经鼻持续正压通气(nasal continuous positive airway pressure,CPAP)治疗后均有明显的下降,氧化应激产物可以引起细胞膜损伤,从而引起血管内皮细胞的损伤及炎症反应。目前认为以上情况与OSAS患者细胞核因子B(nuclear factor-kappaB,NF-κB)异常激活相关,NF-κB经CPAP治疗后可有明显下降。Feng等在其建立的缺氧/再氧合小鼠模型中发现氧化应激特异性保护因子减少。

1.1.2 炎症反应  肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)均经NF-κB途径产生,在OSAS患者中TNF-α及IL-6均明显升高,经CPAP治疗后有显著下降,TNF-α还可以影响上气道的肌肉导致OSAS的进一步加重,IL-6可以导致C反应蛋白(C reactive protein,CRP)的产生同时诱导炎症反应。有研究表明CRP与OSAS的严重程度及血氧水平是独立相关的,并且经过CPAP治疗一月后CRP水平明显下降。最近发现在AHI>5且不合并有已知心血管病青少年患者中CRP水平显著增高。白介素-8(interleukin-8,IL-8)及单核细胞趋化因子-1(monocytes chemoattractant protein-1,MCP-1)在OSAS患者显著增高,且IL-8在经过6月的CPAP治疗后显著下降。以上因子均可通过激活中性粒细胞及单核细胞引起OSAS患者的炎症反应。

1.1.3 内皮功能损伤  内皮可以调节血管紧张度及抗炎及促炎症反应平衡,血管内皮功能的损伤是动脉粥样硬化的重要环节。内皮依赖性及血流依赖性血管舒张功能在OSAS患者中均明显下降,经治疗可逆转血管内皮功能。血管内皮功能与一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物利用度有关,在OSAS患者血液循环中NO减少且NO合酶抑制剂增多。OSAS内皮功能损伤与长期间断缺氧及睡眠片段化相关,长期间断性缺氧可致氧化应激,过多的氧化物可减少NO的可用度。血清同型半胱氨酸可致血管内皮功能损伤,其在OSAS患者中显著升高,且经过治疗其浓度可降低。

1.1.4 重度鼾声的直接刺激  Lee等认为重度鼾声是导致颈动脉粥样硬化形成的独立危险因素,考虑长期间断性缺氧可能不是导致动脉粥样硬化的唯一因素。有人提出假设认为声音通过周围组织传导至颈动脉,导致动脉壁内皮细胞损伤,促进炎症级联反应,从而引起动脉粥样硬化的形成。Amatoury等将换能器放置于颈动脉窦部,将声音自咽部发出,结果发现颈动脉窦部接受能量明显增多,且声音频率越大能量越高。但是Lee的设计中并没有包括单纯鼾症患者,鼾症与颈动脉粥样硬化的关系仍然需要更加完善的试验设计证实。

1.2 OSAS与高血压

在睡眠呼吸暂停患者中大约有50%患有高血压病,其血压以晨起血压偏高,OSAS是高血压的独立危险因素。目前认为OSAS导致高血压的主要机制为反复低氧血症及低碳酸血症激活化学感受器及交感神经,从而导致儿茶酚胺释放增加。已发现OSAS患者夜间血液及尿液中的儿茶酚胺浓度明显高于正常人,且CPAP治疗后有明显改善。长期的儿茶酚胺作用会引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、胰岛素抵抗的产生所致钠水潴留及血管平滑肌细胞增生,结合血管内皮功能的损害及血管重塑,可引起高血压的产生。另外有研究认为呼吸用力所致胸内压升高、反复大脑皮质觉醒及瘦素等对高血压形成有关。经CPAP治疗后夜间及日间血压有显著下降。

1.3 血流动力学的改变 

在OSAS患者中,大脑血流量在缺氧发生后平均5秒内随着血压的增高达到最大值,在缺氧发生20秒后大脑血流量达到最小值,目前认为这种变化可能是大脑血流调节的一种保护机制,也可能是血流调节能力下降所致。同样也可能主要与胸腔内负压增大、持续性夜间CO2增高导致脑血管化学压力感受器不敏感相关,且OSAS患者血流变异率明显下降。这种血流动力学紊乱破坏了原有的调节机制,可能引起脑卒中发生的风险提高。

1.4 血液凝血因子的改变

血液凝血因子的异常与脑血管病的发生相关。OSAS患者存在明显的血小板活化现象,P选择素及CD40表达明显升高。在中重度OSAS患者中纤溶酶原抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、D二聚体明显升高。Roland等发现睡眠片段化可以致vWF表达增加,睡眠效率降低可以致组织降解因子(soluble tissue factor,sTF)表达增加。

2. 脑卒中后SAS

2.1 脑卒中后SAS的特点

OSAS是脑卒中的独立危险因素,既往脑卒中是否引起OSAS的证据不足。Mohsenin等随访无SAS病史的患者,其中80%在恢复期发生SAS。最近一项meta分析显示在脑卒中及短暂性脑缺血患者中SAS的发生率高达72%,其中以OSAS为主,CSAS仅占7%,脑卒中的类型、时间、梗死部位与SAS严重程度无相关性。国内外多数研究发现卒中后OSAS发病率较高,仅有个别报道CSAS发生增多。Brown等观察到卒中后伴有OSAS的患者咽部呼吸道明显狭窄,其狭窄程度与AHI值相关。Dziewas等发现再发卒中患者的SAS的发病率及其严重程度均较初发患者明显升高。

2.2 卒中类型及病灶对SAS的影响

Szücs等发现出血性卒中急性期SAS的发生率及严重程度均明显高于缺血组,3个月后出血组SAS症状明显缓解,此时两组间无显著差异。Pontes-Neto对非昏迷的脑出血患者分析发现SAS的严重程度与脑水肿相关。呼吸中枢位于后循环供血区域,过去有研究认为延髓梗死更易导致SAS,最近的几项研究均未发现SAS与脑卒中部位之间的相关性。目前认为出血性脑卒中对SAS的影响较为严重,但因出血患者一般病情较重,不宜行睡眠监测,对探讨其与缺血性卒中之间SAS的差异有一定难度。

3. 脑卒中合并SAS的治疗

3.1 经鼻持续正压通气治疗

2001年,Wessendorf等提出脑卒中合并SAS患者使用经鼻CPAP治疗可能会取得积极的疗效。之后的研究陆续发现,对于OSAS患者,使用CPAP可以避免脑卒中后新的血管事件的发生,降低死亡风险,对急性期脑卒中伴SAS患者使用CPAP治疗具明显疗效,耐受性较好,明显改善患者预后。CPAP目前是治疗脑卒中合并OSAS的首选方法,但是其存在耐受性的问题,同样对于部分生活不能自理患者也不适用。

3.2 体位治疗

因急性脑卒中伴OSAS患者的呼吸事件有明显体位相关性,仰卧位时呼吸事件多发,故在急性脑卒中期,减少仰卧位睡眠对于病情的恢复可能有益。

3.3 药物治疗

鉴于CPAP治疗存在耐受性及部分患者的适用性的问题,对于不能接受CPAP治疗的卒中伴SAS患者可以选择药物治疗。目前卒中后伴OSAS患者的药物治疗仅有Brunner等对10名(9男1女)OSAS伴卒中患者使用米氮平治疗,在两个月左右发现睡眠效率由63.1 ± 4.8% 增加至 75.7 ± 5.0%(P<0.05),有51.9%的患者AHI值下降大于25%,但患者数量偏少,所以预后价值不敢肯定。其主要机制为米氮平减少REM睡眠,从而减少REM睡眠期呼吸暂停次数,同时可以通过对5-羟色胺的选择性兴奋增加气管的紧张度。对于单纯OSAS患者药物治疗还包括呼吸兴奋剂、三环类抗抑郁药、选择性5羟色胺再摄取抑制剂、减肥药等,但目前没有用于卒中伴OSAS有效的报告。

4. 脑卒中合并SAS的预后

Rola等对急性卒中后患者的AHI值与NIHSS评分相比较发现在卒中后三月内有明显相关性,而三月后两者间无相关。Young等的项18年随访研究发现,中重度的SAS是卒中患者死亡的独立危险因素。对脑卒中后伴SAS患者行6、23、60个月随访,发现其死亡率均明显升高,Carin等研究发现OSAS与死亡率独立相关,而CSAS与患者死亡无明显相关。可见,脑卒中合并OSAS预后不佳。

小结

OSAS通过间断缺氧及睡眠片段化引起动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血流动力学紊乱、代谢紊乱等脑卒中危险因素增加,在脑卒中发生后,SAS的发生以OSAS为主,脑卒中合并OSAS预后不佳,CPAP治疗是目前认可的手段。CSAS合并脑卒中对于终点事件的影响及脑卒中类型及病灶等对于SAS的影响尚未完全明了,仍需要进一步研究。CPAP能否改善卒中患者的预后已进入多中心大样本随机试验阶段。


    2011/9/1 9:19:43     访问数:1615
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2012/11/17 8:34:10
陈锐:谢谢。 verygood
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