n-3多不饱和脂肪酸类药物在心血管疾病中的临床应用进展

作者:汪芳[1] 杨晨光[1] 
单位:北京医院[1]

「关键词」n-3多不饱和脂肪酸;药物; 心血管保护作用

「摘要」许多临床试验表明n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)对于冠心病、血脂异常和心力衰竭等人群均具有保护作用,而且已有建议推荐心肌梗死后患者和高甘油三酯血症人群口服此类提纯药物。在应用过程中,如药物安全性、药物成分和用量等也是临床广为关注的问题。伴随进一步的研究,今后n-3 PUFAs药物将会有更为广阔的发展前景。

Current advance in clinical application of n-3 polyunsaturated fatty acid drugs and cardiovascular diseases

WANG Fang

(Department of Cardiology, Beijing Hospital ,Beijing 100730,China)

「Abstract」Many clinical trials show that n-3 polyunsaturated fatty acids(n-3 PUFAs) have protective effects for coronary heart disease, dyslipidemia and heart failure groups.And n-3 polyunsaturated fatty acid drugs are recommended in patients for secondary prevention after myocardial infarction and the treatment of hypertriglyceridaemia. However, there are some problems in the clinical application, such as drug safety,composition and dosage of drugs and so on. With further research, n-3 PUFA drugs will have broader prospects for development.

「Key words」n-3 polyunsaturated fatty acids ;drug; cardiovascular protective effect

n-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)属于必需脂肪酸,是指长链中有16-22个碳原子,且含有至少两个以上双键,其中第一个双键位于甲基端第3、4碳原子之间的直链脂肪酸。上世纪70年代,Dyerberg等「1」在格陵兰岛的爱斯基摩人中发现该人群n-3PUFAs的摄入较高占总热能的4.2%,结果心肌梗死等冠心病事件发生率明显偏低。此后,许多回顾性和前瞻性的研究都显示了自然界中的n-3PUFAs对心血管系统具有保护作用,比如:抗心律失常,抑制血小板聚集,改善心脏自律性,舒张血管和降压,抗炎和改善动脉内皮功能,斑块稳定和延缓动脉粥样硬化,降低甘油三酯水平等「2」。证据最多的包括:来自深海鱼类和鱼油中的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),不仅作为食物中的成分,随着研究进展,目前也已出现许多经提纯后高纯度的n-3PUFAs药物。本文就近年来最新研究从不同心血管疾病角度综述n-3PUFAs药物的心血管保护作用,并概括介绍相关的药物作用机制,同时对目前所存在的问题和未来的发展方向做一分析和展望。

1 食品与药品的选择

众多天然食物中含有n-3PUFAs,Mozaffarian「3」回顾性资料分析得出每周1-2次摄入富含n-3PUFAs的鱼类,可使心血管死亡率和全因死亡率均有所下降。但下文将提到目前研究同时发现n-3PUFAs的某些心血管保护作用需要更大量此类物质的摄入,这不仅难以仅从食物中供给,而且较多的食用深海鱼类反而会带来新的问题:由于其中含有的汞和苯等重金属和化学物质,每周5次以上的饮食摄入造成的致癌和其他副作用可能将会超过了本身潜在的心血管保护作用,尤其对于育龄期和哺乳期妇女,更应该注意限制此种鱼类的摄入「3」。因此,口服提纯后的n-3PUFAs药物将是发挥其心血管保护功能的主要途径。

2  上市的n-3PUFAs药物

伴随着食品和保健品的风靡,药物的研发也在如火如荼的开展之中,EPA和DHA含量高者(>84%)为符合欧洲等国际标准的药品。国外广泛认可的如先前推出的Omacor,最早由挪威Pronova Biopharma公司研发,于1996年上市,后更名为Lovaza,已授权多家公司于欧洲、东南亚、北美等多国上市。它是从深海鱼油中提纯出的富含n-3PUFAs的胶囊药品,其中每片1000mg,内含约460mgEPA和380mgDHA「4」。2004年11月,FDA批准Omacor作为饮食附加剂,治疗高甘油三酯血症(甘油三酯水平> 500 mg/dL)的成人患者。

虽然Omacor未于我国上市,但国内也已研发了许多类似药物。07年国家食品药品监督管理局批准上市由北京百慧生化制药有限责任公司生产的多烯酸乙酯胶丸(脉乐康),作为降血脂药用于高甘油三酯血症,并通过新闻发布会证实脉乐康中EPA和DHA总含量(>84%)已达到国际标准。此外,国内还有诸多公司生产的如复方三维亚油酸、亚油酸、月见草油等多不饱和脂肪酸类药物也已经批准上市。

3  n-3PUFAs药物在心血管疾病中的应用价值

3.1 冠心病

1989年Burr等进行的DART研究「5」入组了2033名新近心肌梗死患者,发现补充n-3PUFAs,不论是食用深海鱼类(2-3次/周,EPA+DHA500-800mg/日)或鱼油胶囊(约EPA+DHA450mg/日),总体可使2年总死亡率下降29%;而亚组分析口服提纯后的鱼油胶囊可使总死亡率降低56%,冠心病死亡率降低63%。之后,GISSI-P研究「6」入组了11323名心肌梗死患者(新近梗死≤3个月),随机分组后实验组每日服用850mg 高纯度n-3PUFAs(EPA/DHA比值为1.2:1),1年后随访发现较对照组全因死亡率下降21%,心血管原因死亡率下降30%。进一步分析后得出在研究开始后的第4个月,心源性猝死(SCD)的发生率在实验组就出现了明显下降达45%;此后经过3.5年的长期随访,服用n-3PUFAs药物组,在全因死亡率和心源性猝死发生率上较对照组分别下降28%和47%,呈现了高度显著性差异「7」。目前口服n-3PUFAs药物作为心梗后二级预防用药,已被欧洲绝大多数国家和美国所批准,当然是建立在常规药物治疗基础之上,其剂量为1000mg/d「4」

2002年美国心脏协会(AHA)营养委员会「8」对n-3PUFAs应用有如下建议:无冠心病人群推荐每周至少吃≥2次深海鱼类或鱼油(n-3PUFAs500mg/日);冠心病患者可经医生处方口服含有EPA和DHA的n-3PUFAs药物1g/日。但是n-3PUFAs药物在冠心病一级和二级预防中的价值仍存在争议。在非致死性急性冠脉综合症(ACS)的研究中,n-3PUFAs的正面作用尚未有定论。一项随访7.6年的前瞻性研究「9」中发现,每日食用深海鱼平均超过6g会使男性ACS患病率下降30%,但尚未有相关药物试验开展于心梗之外的ACS患者人群。国内李谊文等「10」研究冠脉造影人群发现ACS的发生与血清EPA和DHA水平偏低有关,EPA和DHA含量是预测冠状动脉病变的独立因子。07年AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗防治指南「11」中指出鼓励使用n-3PUFAs1g/日降低冠心病相关事件风险,但仅为Ⅱb类推荐。

最近OMEGA试验「12」在德国104个研究中心入选了3851名心梗后3-14天的病人,在严格的冠心病二级预防药物治疗基础上,实验组予n-3PUFAs药物(EPA460mg+DHA380mg/日)口服,观察1年后,结果对照组心律失常事件率和总死亡率仅为0.7%和3.7%,服用n-3PUFAs药物并未在一级或二级终点上体现出任何益处。该研究目前仍在继续随访和观察中,但也给予了我们一定启示:n-3PUFAs药物尽管在心梗后的二级预防中具有充分的循证医学证据,但对于经过强化治疗的低危患者,未必在短期内能带来明显的额外保护作用。而且n-3PUFAs能够降低心梗后死亡率的机制主要建立在其抗室性心律失常,降低猝死发生率之上,如果将n-3PUFAs药物作为冠心病二级预防用药,必然尚未达到阿司匹林、ACEI和他汀类等传统药物的临床证据水平。因此,n-3PUFAs须在目前指南推荐的冠心病二级预防用药基础上,可作为具有心源性猝死高风险患者的辅助用药;但是国内缺少该类药物对于心梗人群的大规模临床试验,目前仅可借鉴n-3PUFAs药物在日本等亚洲人群中的循证医学证据,而且2010年新出台的我国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南「13」中并未提及n-3PUFAs的相关作用和价值。

3.2 血脂异常

如果单独给予每日3-4g n-3PUFAs药物,研究发现「14」可使重度升高的甘油三酯(TG>500mg/dl)下降45%。对于TG水平在200-499mg/dl的患者,国内洪衡等「15」以3g/日脉乐康联用辛伐他汀治疗2个月,结果TG下降31.1%,与安慰剂组相比有明显统计学差异。这也与Davidson等「16」的研究结果相一致。

n-3PUFAs调节血脂机制主要在于促进脂代谢和脂肪酸氧化,同时抑制脂肪生成,这与其能提高肝脏脂代谢关键酶-脂蛋白脂酶和肝脏LDL受体活性,抑制固醇反应原件结合蛋白-1和过氧化物酶增值子活化受体的活性等有关。此外,目前并没有发现n-3PUFAs药物能够降低LDL-C,反而在高TG患者中会引起LDL-C5%-50%的升高「17」。但这种升LDL-C问题也同样存在于贝特类和烟酸类药物中,而且Harris等「18」研究指出,n-3PUFAs所升高的只是大而疏松的LDL(A型),相比于小而密的LDL(B型),前者致动脉粥样硬化作用较弱。

n-3PUFAs药物最初即用于治疗血脂异常而上市,因此基于众多循证医学证据,2002年AHA营养委员会「8」建议:高甘油三酯血症患者可在医生指导下口服2-4g/日EPA+DHA。目前对于高甘油三酯血症人群,在欧洲,n-3PUFAs药物单用或联合他汀可用于饮食控制不佳的成人患者「4」;而在美国,若成人血浆甘油三酯≥5.6mmol/L,即可在饮食控制基础上加用n-3PUFAs药物「19」。用于治疗高甘油三酯血症时,欧洲n-3PUFAs药物剂量为2000mg/d,若反应较差可提至4000mg/d「4」,而美国则直接建议4000mg/d「19」

2007年中国成人血脂异常防治指南「20」指出:n-3PUFAs中的EPA+DHA含量应大于85%,否则达不到临床调脂效果。而高纯度n-3PUFAs药物可用于治疗高甘油三酯血症,可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症,也可与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症。而且指南强调n-3PUFAs药物与他汀类或其他降脂药合用时,无不良的药物相互作用。尽管如此,我们还需明确他汀类药物在降脂和冠心病二级预防中的地位,n-3PUFAs药物可作为辅助用药,起到安全有效的降低甘油三酯水平的作用;同时,并非甘油三酯升高均需联用n-3PUFAs,毕竟生活方式调节和饮食控制可以改善大部分TG的升高,但若TG明显升高超过500mg/dl,为防止急性胰腺炎发生,TG便成为降脂治疗的首要靶点。

3.3 心力衰竭

GISSI-HF研究「21」为n-3PUFAs在心衰患者中的益处提供了确切依据。该研究入选了NYHA分级II-IV的6975名患者,随机分组后,实验组服用1g/日n-3PUFAs(内含850-882mgEPA+DHA,比例为1:1.2),随访3.9年后,较对照组全因死亡率下降1.8%,因心血管事件死亡或再住院率下降2.3%。尽管这种受益并非很突出,但此数据来自整体入组人群,而且该研究是建立在常规心血管药物治疗基础之上,如β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂等。这也意味着对于心衰患者n-3PUFAs可为目前规范治疗增添新的获益。

心衰患者获益于n-3PUFAs的明确机制仍在研究之中,这可能与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)相关。n-3PUFAs作为PPARs有效配体,可在体内激活PPARs,GISSI-HF研究「21」即显示EPA/DHA可激活PPAR-γ,从而上调脂联素,并下调炎症细胞因子的表达,能够达到改善心衰患者心脏结构与功能的作用。

3.4其他

n-3PUFAs可降低心梗后患者心源性猝死(SCD)发生率,而SCD最主要的诱发因素即为室性心律失常。n-3PUFAs抗室性心律失常机制「22、23」可能在于抑制电压依赖的快速钠离子通道和L型钙离子通道,DHA还能直接抑制钾离子通道;其他相关机制还包括减慢基础心率,降低心率变异性等。

关于n-3PUFAs与血压之间的关系,Geleijnse等「24」发现n-3PUFAs降压作用在45岁以上的高血压人群更为明显,但需要每日3g以上的大剂量,且降压效果较温和。目前国内外相关高血压指南亦尚未明确提出n-3PUFAs药物在高血压治疗中的地位。

冠心病病人需要服用抗血小板药物,OMEGA-PCI研究「25」随访了介入治疗后四周时间,结果发现在常规两联抗血小板治疗基础上加用1g/日n-3PUFAs药物可增强抑制血小板聚集功能。

此外,洪衡等「15」研究得出加用脉乐康可降低冠心病及其等危症患者血HsCRP水平,起到一定的抗炎作用。刘立新「26」在62例存在颈动脉粥样硬化的高血压患者中研究得出,加用脉乐康较单纯高血压常规治疗可使血清内皮素(ET)下降,一氧化氮(NO)升高,且颈动脉内膜厚度明显缩小,从而显示n-3PUFAs可能有改善血管内皮功能和抗动脉粥样硬化的作用。

4 n-3PUFAs药物应用中的相关问题

4.1 安全性和副反应

上节提到n-3PUFAs可抑制血小板聚集,因此其最令人担心的问题便为是否会增加出血风险,尤其当与其他抗聚药物联用时。临床试验「27」表明n-3PUFAs药物每日剂量不超过4g,即便联用抗聚药物也不会增加出血事件的发生,而其对心血管的获益剂量也在此范围内,因此应用是安全的。当然,国外文献「17」也提出,在某些特殊条件下应用n-3PUFAs药物,比如围手术期、急性出血性疾病时,最好也遵循其他抗聚药物的用药和停药原则,例如与停用阿司匹林一样,对于出血风险高危人群,在手术前4-7天将其停用。

总之,目前表明n-3PUFAs药物是较为安全的,它的主要副作用为胃肠功能紊乱和恶心。这也在GISSI-HF研究「21」中得到了证实:n-3PUFAs药物治疗组3494例病人,共102人(2.9%)因药物不良反应中止了实验,其中96例为胃肠功能紊乱,而无其他严重副反应发生。

因此,用药时最好与食物同服以避免胃肠道副作用;对于肝功能异常人群,用药期间尤其是服用4000mg/d n-3PUFAs药物时,应注意规律监测肝功能,如ALT和AST水平;同时对于出血高风险人群,比如围手术期或服用抗聚药物者,规律监测凝血功能也是必要的「4」

4.2 EPA和DHA的比例与分别作用价值

自然界中尤其在深海鱼油中DHA/EPA总体为2﹕1,但Din等「28」发现在心肌组织中,DHA含量远较EPA更为丰富。而且研究表明冠状动脉疾病的发生风险与血浆和细胞磷脂中DHA和EPA含量呈负相关,但与DHA含量更为密切,尤其与心肌组织中DHA含量相关「29」。而JELIS研究「30」则在18645名患有高胆固醇血症的日本人群中显示了单纯EPA同样具备心血管护作用。因此,基于目前研究,尚无法对EPA和DHA的各自心血管作用价值给予定论。

Harris等「31」提出n-3PUFAs指数(Omega3 index)这一概念以判断个体需要进一步补充n-3PUFAs的水平,其方法是评价EPA和DHA占红细胞中脂肪酸的比例。若该指数≥8%,则标志着体内n-3PUFAs比例有很好的心血管保护作用;若≤4%,则预示着这种营养成份不利于心血管疾病的防护。

总结和展望

经过数十年的探讨,医学界已经清楚的认识到了n-3PUFAs的心血管保护作用,其对高甘油三酯血症有明确的治疗作用,而在心梗后的二级预防和心律失常的防治方面也有一定的价值。但如前所述,临床医生仍需明确认识n-3PUFAs药物的作用地位,其尚未达到如阿司匹林、他汀类等药物的循证医学证据水平,因而需严格掌握其适应症,在规范心血管药物治疗基础上,作为高甘油三酯血症、混合性高脂血症和具有高风险心源性猝死患者的辅助用药。同时,针对我国国情,老龄化加重,心血管疾病压力增加,医疗资源相对短缺,而n-3PUFAs药物制备简单,价格低廉,因而合理推广此类药物将会对我国广大心血管疾病人群带来更多的获益。

今后,明确阐述n-3PUFAs的生物作用机制,探讨n-3PUFAs药物对于糖尿病人群以及在心血管疾病一级预防中的作用等将是研究的热点;而且,如何利用Omega-3 index评估心血管风险以及DHA和EPA的各自作用价值和合适比例等问题也亟待进一步解决。

未来我们也将致力于研究n-3PUFAs药物在心血管疾病治疗中的明确地位和价值。基于目前的规范药物治疗,患者仍存有一定的心血管剩留风险,考虑到n-3PUFAs的多样生物保护作用和安全性,我们将探索联用n-3PUFAs药物是否能够带来额外的益处和降低心血管剩留风险,同时也将探讨不同药物剂量的作用价值和长期应用的安全性,为进一步处方用药给予更明确的依据。

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