动脉粥样硬化和脑梗死的少见危险因素及血清学标志物

作者:胡丽芳[1] 刘春风[2] 刘春风[2] 
单位:苏州大学神经科学研究所[1]
苏州大学附属第二医院[2]

关键字:动脉粥样硬化  脑梗死  血清学标志物
   动脉粥样硬化(Aherosclerosis,AS)是一种进行性全身弥漫性炎性疾病,随着我国经济的发展和生活方式日益西方化,我国AS的发病率也呈明显增长趋势[1]。AS带来的危害不在于其斑块本身,而是由于粥样病变致血管严重狭窄引起病变血管供血的组织、器官缺血和坏死。大量研究已证实颈动脉粥样硬化是引起缺血性脑血管病的主要原因之一。其机制为:(1)粥样硬化斑块不断增大,直接阻塞血管;(2)斑块不稳定破裂,破裂的斑块栓塞远端的血管;(3)破裂或未破裂的斑块表面粗糙,血小板和凝血因子被激活,形成血栓;(4)狭窄的颈动脉使远端的灌注压下降,导致分水岭区供血不足,形成边缘带梗死或低灌注性梗死[2]

脑梗死是常见死及致残病因,不仅严重影响患者的生活质量同时给家庭、社会及国家带来沉重负担,而AS是引起脑梗死最常见的病理生理基础。AS性脑梗死常见危险因素严格控制后,部分患者脑梗死仍然反复发生,是否有更好的血清学标志物能早期预测AS及脑梗死的发生一直是困扰临床的重要问题。AS性脑梗死常见的危险因素包括:高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖等。临床医生及患者对这些常见危险因素都很熟悉,但是大家对包括高纤维蛋白原血症等在内的非常见危险因素还缺乏一定的认识及重视。本文将就AS性脑梗死的少见危险因素及血清学标志物等作一介绍。

1 动脉粥样硬化性脑梗死的非常见危险因素

1.1 高纤维蛋白原血症

纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)作为一种重要的凝血因子和炎症因子,是AS的独立危险因素,纤维蛋白原及其降解产物参与了血栓和AS的形成、发展。Tataru等的研究发现具有AS的患者,纤维蛋白原水平明显高于不伴AS的患者,且纤维蛋白原水平与缺血性卒中的严重程度有关[3]。Bots等的一项病例对照研究结果提示:卒中的危险性随着纤维蛋白原水平的升高而增加,表明纤维蛋白原是卒中有力的预测因子[4]。故血浆纤维蛋白原目前被认为是AS与缺血性脑卒中重要的预测因子和独立危险因素[5],通过干预血浆纤维蛋白原水平可能对AS和脑卒中的转归产生积极影响。由苏州大学附属第二医院牵头的、苏州地区11家医院参与的多中心、平行对照临床试验研究结果(未发表)初步显示缺血性脑卒中患者长期口服蚓激酶降纤治疗可有效降低血浆纤维蛋白原、D-二聚体,提高血浆纤溶活性,改善颈动脉粥样硬化和患者神经功能预后,并有效降低总/脑血管事件发生率。

1.2 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是血液中的一种含硫氨基酸,在蛋氨酸的分解代谢过程中形成, 经过转硫化及再甲基化途径排出体外。血浆Hcy正常浓度为5~15 umol/L,通常将Hcy>15 umol/L定义为高同型半胱氨酸血症[6]。遗传因数(编码MTHFR的C667T、CBS、MS酶的基因突变)及非遗传因数(相关辅助因子叶酸、维生素B12、维生素B6等缺乏)均可导致血浆Hcy水平增高[7]。早在1969年McCully首次报道了高Hcy是AS的一个重要的危险因素。近年来的研究也证实高Hcy通过增加氧化应激、诱导炎症反应、促进平滑肌细胞增殖、促进血栓形成和内皮细胞损伤等多种途径参与AS的发生发展[7, 8]。多个前瞻性临床研究发现脑梗死患者血浆Hcy水平明显高于健康对照,表明高Hcy是缺血性卒中的独立危险因素。Yoo等研究还发现Hcy浓度和颅内血管病变数目正相关,MRA显示2-3处脑血管狭窄的脑梗死病人的血浆Hcy浓度明显高于1处狭窄或无狭窄者[9],也有研究发现高Hcy和颈动脉狭窄程度正相关[10]。我们的临床研究发现,在我院神经内科住院的急性脑梗死患者中,高Hcy患者比例接近50%,同时予以叶酸、维生素B12、维生素B6干预后能够明显降低血浆Hcy水平。但目前多个大型临床试验发现予以叶酸、维生素B12、维生素B6干预降低血浆Hcy水平后却不能降低心脑血管事件的发生[11],对于这些阴性结果目前尚缺乏很好的解释,但高Hcy仍是值得关注的重要危险因素之一。

1.3 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSAS)

近些年来人们逐渐认识到OSAS也是AS及脑梗死的独立危险因素。 Bassetti等于1999年首次报道OSAS是脑卒中发生及死亡的独立危险因素[13]。Schulzd等发现OSAS患者的颈动脉内膜厚度明显高于无OSAS患者,同时发现OSAS组斑块数目及动脉狭窄程度明显升高[12]。Halil等发现OSAS患者的动脉硬化与呼吸紊乱指数(AHI)相关[14]。OSAS导致AS的机制包括氧化应激、炎症反应、血管内皮功能损害及重度鼾声的直接刺激。最近,Johnson 等的一项meta分析显示,在脑卒中及短暂性脑缺血患者中,OSAS的发生率高达67%,而脑梗死的类型及部位与OSAS的严重性无相关性[15]。目前的研究发现OSAS不仅是脑梗死的危险因素,脑梗死后又增加了OSAS的发生,是由于卒中可导致呼吸调节受损及呼吸道肌肉损伤而加重和促进OSAS。Dziewas等也发现再发卒中患者的OSAS的发病率及其严重程度均较初发患者明显升高[16]

2 动脉粥样硬化血清标记物和脑梗死

2.1 超敏C反应蛋白(hs-CRP)

CRP是一种由肝脏产生的急性期反应蛋白,正常人血清中有微量CRP存在,在特异或非特异性炎症作用下(如感染、结缔组织病等)可使其明显升高,而hs-CRP是用高灵敏度检查方法检测到极低浓度的CRP,是反映慢性炎症反应的主要的、最敏感的检测指标之一。hs-CRP是研究最早、最多的脑梗死血清标记物。CRP可能通过介导斑块内脂质核心的程积、使得粥样硬化斑块的纤维帽变薄及介导以炎症为主的反应等三个方面促进AS的发生发展[17]。多个临床试验研究发现脑梗死患者血浆hs-CRP明显高于健康对照。具有较高水平hs-CRP人群的脑梗死发生风险是低水平hs-CRP人群的2倍[18],表明hs-CRP是急性脑梗死的一个预测因子[19]。Napoli等对193例急性脑梗死患者随访一年,发现具有高水平hs-CRP患者的再发心脑血管事件(缺血性卒中、TIA、冠心病)概率明显高于低hs-CRP组[20]。这些结果均表明血清hs-CRP和脑梗死的发生、发展及预后密切相关。

2.2 髓过氧化物酶(MPO)

MPO是一种重要的白细胞酶,具调节免疫应答等多种功能,同时越来越多的研究证实MPO参与AS的发生发展。MPO通过促进脂质过氧化和细胞内胆固醇聚集、氧化修饰HDL抑制胆固醇的外运作及损伤血管内膜,促进血栓形及激活MMP-2等途径导致AS的发生发展[21, 22]。Brennan等研究发现体内MP0水平是粥样斑块稳定性的强效预测指标,和粥样斑块的稳定性密切相关,不稳定斑块的MP0水平明显高于稳定斑块[23]。目前关于MPO和急性冠脉综合症之间的研究比较多,MPO和冠心病(CAD)的发生密切相关,MPO可作为CAD的一个强烈预测因子[23]。但目前关于MP0和急性脑梗死的研究比较少,Hoy等研究发现MPO是脑梗死的一个危险因素,MPO水平的增高不仅和脑梗死急性期梗死面积相关,同时和3个月的不良预后相关[24]。朱文晖的研究发现脑梗死患者血浆内MPO水平明显高于非脑梗死患者,同时颈动脉彩超提示伴有软斑的脑梗死患者血浆MPO高于硬斑患者,表明MPO不仅是脑梗死的预测因素同时也是不稳定斑块的预测因子[25]

2.3 妊娠相关性血浆蛋白-A(PAPP-A):

 PAPP-A是一种锌离子依赖的金属蛋白酶,可降解细胞外基质,是胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的一种特异激活剂。近来的研究发现PAPP-A是AS的一个危险因素及预测因素,同时和AS斑块的稳定性密切相关[26]。PAPP-A最早在孕妇血中发现,后来研究发现PAPP-A可由血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、炎症细胞等非胎盘组织产生,且在动脉粥样斑块中大量表达。AS斑块中合成和释放的PAPP-A通过促进IGF-I和IGF-II的释放加速AS的发展,促进泡沫细胞的形成,促进斑块纤维帽细胞外基质的降解,最终引起斑块不稳定及破裂,导致心脑血管事件的发生[27]。目前有关PAPP-A和心血管事件研究的比较多,而目前关于PAPP-A和脑梗死的研究相对较少, Fialova等研究发现43例急性卒中患者中缺血性脑梗死及脑出血患者血清PAPP-A明显增高[28]。马芸等发现116例急性缺血性脑血管病(包括脑梗死及TIA)患者血浆PAPP-A明显增高,同时PAPP-A和梗死面积正相关,大面积脑梗死患者血浆PAPP-A明显高于腔隙性脑梗死患者[29]。这些结果都提示PAPP-A在脑梗死预测中具有重要的临床意义。

2.4 硫化氢(H2S)

H2S是一种具有刺激性臭鸡蛋味的无色、水溶性气体。过去H2S一直被认为是一种有毒气体。然而,最近一系列的文献报道生理浓度的H2S是继NO、CO之后第三种气体信号分子。它主要是由半胱氨酸(Cys)和同型半胱氨酸(Hcy)在胱硫醚β-合成酶(CBS)和胱硫醚裂解酶(CSE)作用下生成的[30]。研究表明生理浓度的H2S具有调节血管紧张度和血管平滑肌细胞增殖、抗炎和抗氧化等作用。同时越来越多的证据表明H2S具有显著的抗AS作用[31]。Wang等研究发现载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)的小鼠血清及主动脉粥样斑块内的H2S水平明显降低,予以CSE抑制剂能显著降低血浆H2S水平同时增大斑块面积,予以外源性H2S(NaHS)能够逆转斑块,表明H2S具有抗AS作用[32]。目前认为其机制包括保护内皮细胞、抑制炎症因子的释放、抑制平滑肌细胞增殖、抗氧化等机制。目前虽没有关于H2S水平和脑梗死的临床研究,但动物实验发现H2S和缺血性卒中有一定的相关性。Wong等研究发现大鼠MCAO模型后血浆H2S水平增高,予以H2S底物半胱氨酸能够增加MCAO梗死面积及血浆H2S水平,外源性的外源性H2S(NaHS)也能增加梗死面积,也能够被CBS抑制剂AOAA所逆转,这些结果提示H2S是脑梗死的危险因素[33]。但是另外一项最新的研究发现外源性H2S对于大鼠全脑缺血模型具有保护作用,能够改善全脑缺血大鼠的空间学习及记忆障碍,增强海马的突触可塑性,减轻椎体细胞的水肿,同时能够增加海马CA1区生长相关蛋白43(GAP-43)表达的增加[34]。本实验室近期研究发现外源性的H2S(NaHS)显著抑制人血小板聚集及血栓形成(待发表结果),提示其可能也参与AS及脑梗死的发生发展。虽然H2S在脑梗死中的具体作用及其机制尚存争议,但上述实验研究均表明两者存在相关性,值得我们关注。而且Hcy也是H2S合成的底物之一。这些都表明亟待进一步通过监测比较脑梗死患者不同发病期和健康人群的血清/浆中H2S水平差异,从而明确H2S在脑梗死中的确切作用

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2012/11/17 8:27:00
陈锐:谢谢。
2011/12/14 2:20:03
张景波:拜读了
2011/10/17 16:21:59
周岳斌:很好,丰富知识
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